邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化反应研究

曾启华, 张素英, 徐中轩, 赵光练,2, 张 海

(1. 遵义师范学院 化学化工学院，贵州 遵义 563002; 2. 贵州省黔北特色资源应用研究实验室，贵州 遵义 563002)

·研究简报·

邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化反应研究

曾启华1,2*, 张素英1, 徐中轩1, 赵光练1,2, 张 海1

(1. 遵义师范学院 化学化工学院，贵州 遵义 563002; 2. 贵州省黔北特色资源应用研究实验室，贵州 遵义 563002)

以溴化氢为催化剂，冰醋酸为溶剂，邻三甲氧基苯类化合物(1a～1f)为原料，于室温经选择性去甲基化反应合成了一系列丁香酸衍生物，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。以丁香酸(2a)的合成为例,优化了合成条件。结果表明：在最佳反应条件(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL,冰醋酸0.5 mL,于室温反应24 h)下，2收率58%～85%。2a的放大合成收率为75%。

选择性去甲基化; 邻三甲氧基苯; 合成; 丁香酸; 放大实验

丁香酸(2a)广泛应用于医药、香料、农药化学和有机合成工业[1]。其衍生物，如丁香酸甲酯，丁香酸乙酯等也是常用医药中间体[2-3]，在医药市场上需求量较大。

目前，合成2a的方法主要有两种(Chart 1)：(1)由3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛氧化合成2a[4-8]；(2)由3，4，5-三甲氧基苯甲酸(1a)选择性去甲基化合成2a[9-13]。 2a通常以没食子酸为原料，经甲基化反应制得。没食子酸是五倍子的主要成分单宁的水解产物，我国的五倍子资源较为丰富。因此，以没食子酸为原料，经由甲基化和选择性去甲基化两步反应合成2a具有原料价廉易得的优势。此外，相对于没食子酸，2a具有较高的附加值。因此，探索高效的2a的合成工艺，具有显著的经济效益和市场优势。

Chart 1

酚羟基广泛存在于天然产物中，但因活性较高，易发生反应，因此在反应中常使用甲基作为保护基，将其转化为甲基芳基醚，然后在恰当的步骤通过去保护策略游离出酚羟基。单芳基甲基醚的合成策略已有较多文献报道[14-19]，多芳基甲基醚的选择性去甲基化反应报道相对较少[9-13,20]。Parker等[9]虽然报道了HBr催化的3,4,5-三甲氧基苯甲酸的选择性去甲基化合成2a的方法，但反应需在乙酸回流的条件下进行，高温酸性条件限制了其在工业化生产中的推广应用。寻求一种反应条件温和，选择性好，底物适用范围广的选择性去甲基化方法具有较大的实际意义。

本文以溴化氢为催化剂，冰醋酸为溶剂，邻三甲氧基苯类化合物(1a～1f)为原料，于室温选择性去甲基化合成了一系列丁香酸衍生物(2a～2f, Scheme 1)，收率58%～85%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。以2a为例，优化了合成条件并进行了放大合成。结果表明：在最佳反应条件(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL,冰醋酸0.5 mL,于室温反应24 h)下，2收率58%～85%。 2a的放大合成收率为75%。该方法反应条件温和、操作简便、成本低且底物适用范围广，为选择性脱除芳醚甲基提供了新思路。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型熔点仪(温度未校正)；Bruker BioSpin AVANCE III 400 MHz型核磁共振波谱仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；LCMS-2010A型液相色质联用仪。

1a, 1,2,3-三甲氧基苯(1b), 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(1c), 1-溴-3,4,5-三甲氧基苯(1d), 3,4,5-三甲氧基苯乙酸(1e), 3,4,5-三甲氧基甲苯(1f),阿拉丁试剂；冰醋酸,二氯甲烷,大茂化学试剂厂；33%溴化氢醋酸溶液，甲苯，Alfa Aesar；所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2f的合成(以2a为例)

在反应管中依次加入1a 212 mg(1 mmol)， 33%HBr(2 mmol)的乙酸(0.35 mL)溶液和冰醋酸0.5 mL，密闭，搅拌下于室温反应24 h。加水20 mL，分液，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/4]纯化得2a 169 mg，收率85%。

用类似的方法合成2b～2f。

3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(2a)： 白色固体，m.p.207～209 ℃;1H NMRδ: 12.58(br s, 1H), 9.19(br s, 1H), 7.21(s, 2H), 3.80(s, 6H); MS(ESI)m/z: 197{[M-H]-}。

2,6-二甲氧基苯酚(2b)： 无色液体;1H NMRδ: 6.80(dd,J=8.6 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.58(d,J=8.3 Hz, 2H), 5.51(br s, 1H), 3.89 (s, 6H); MS(ESI)m/z: 153{[M-H]-}。

4-甲基-2,6-二甲氧基苯酚(2c)： 无色液体;1H NMRδ: 6.39(s, 2H), 5.35(br s, 1H), 3.86(s, 6H), 2.29(s, 3H); MS(ESI)m/z: 167{[M-H]-}。

3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(2d)： 白色固体，m.p.103～105 ℃;1H NMRδ: 7.31(s, 2H), 5.97(s, 1H), 3.92(s, 6H), 3.88(s, 3H); MS(ESI)m/z: 211{[M-H]-}。

3,5-二甲氧基-4-羟基苯乙酸(2e)： 白色固体，m.p.127～129 ℃;1H NMRδ: 7.26(s, 1H), 6.51(s, 2H), 5.48(br s, 1H), 3.88(s, 6H), 3.56(s, 2H); MS(ESI)m/z: 211{[M-H]-}。

2,6-二甲氧基-4-溴苯酚(2f)： 白色固体，m.p.95～97 ℃;1H NMRδ: 6.71(s, 2H), 5.45(s, 1H), 3.87(s, 6H); MS(ESI)m/z: 231{[M-H]-}。

1.3 2a的放大合成

在圆底烧瓶中依次加入1a 21.2 g(0.1 mol)， 33%HBr的乙酸(35 mL)溶液和冰醋酸50 mL，搅拌下于室温反应约48 h(TLC跟踪)。生成大量白色固体，过滤，滤饼用水洗涤得白色固体2a 10.972 g。滤液加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，真空干燥，浓缩得含2a脱去两个甲基和三个甲基的副产物的混合物8.512 g。混合物用水(90 mL)重结晶得白色固体2a 3.877 g，两部分共计产率75%。

2 结果与讨论

2.1 合成

为优化2的合成条件，以2a的合成为例，研究了选择性去甲基化试剂，物料比r[n(1a) ∶n(HBr)],反应温度，反应时间和溶剂对收率的影响。

(1) 催化剂

我们考察了几种酸性去甲基化试剂对1a的选择性去甲基化效果。结果表明，不同种类的Lewis酸对该反应的催化效果不同。以三氯化铋为催化剂，反应不能发生。三氯化铈和三氯化锌可催化反应进行，产物只有2a，但1a的转化率相对较低。以三氯化铈为催化剂，通过添加等量NaI，收率26%。以三氯化锌为催化剂，仅得到痕量2a。三氯化铝催化活性较好，但对水敏感，反应条件要求较高，极少量水和无氮气保护都会使收率大幅度降低。33%HBr催化活性最好，转化率和收率均较高。因此，选择HBr为催化剂。

(2)r

1a 1 mmol，二氯甲烷0.5 mL，于40 ℃反应7 h，其余反应条件同1.2，考察r对2a收率的影响，结果见表1。由表1可见，r=1 ∶2时，2a收率最高(79%)。减少溴化氢的用量，收率由于原料转化率降低而降低。增大溴化氢用量，副产物明显增多(TLC检测)，收率降低。因此，最佳r=1 ∶2。

(3) 反应温度和反应时间

1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，其余反应条件同1.2，考察反应温度和反应时间对2a收率的影响，结果见表2。由表2可见，反应温度为室温，延长反应时间，收率提高。当反应时间超过24 h，收率没有明显提高。因此，最佳反应温度和反应时间分别为室温和24 h。

表1 r对2a收率的影响*Table 1 Effects of r on the yield of 2a

*1a 1 mmol，二氯甲烷0.5 mL，于40 ℃反应7 h，其余反应条件同1.2。

表2 反应温度和时间对2a收率的影响*Table 2 Effects of reaction temperature and time on the yield of 2a

*1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，其余反应条件同表1。

(4) 溶剂

1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，于室温反应24 h，其余反应条件同1.2，考察溶剂对2a收率的影响，结果见表3。由表3可见，溶剂对收率没有明显影响。考虑到去甲基化试剂为溴化氢的乙酸溶液，故直接采用水溶性的冰醋酸为溶剂，毒性较低，后处理简单。

表3 溶剂对2a收率的影响*Table 3 Effects of solvents on the yield of 2a

*1a 1 mmol,r=1 ∶2,二氯甲烷0.5 mL，于室温反应24 h，其余反应条件同表1。

2.2 反应拓展

在最优合成条件下，我们研究了反应条件的底物适用性。结果表明：合成条件对带有给电子取代基、吸电子取代基及不带取代基的邻三甲氧基苯类化合物的选择性去甲基化反应都具有较好适应性。

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Research on Selective Demethylation of Trimethoxybenzene Compounds

ZENG Qi-hua1,2*, ZHANG Su-ying1, XU Zhong-xuan1,ZHAO Guang-lian1,2, ZHANG Hai1

(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Zunyi Normal College, Zunyi 563002, China;2. Laboratory of Utilization Research on Characteristic Resources in Qianbei, Zunyi 563002, China)

A serial of syringic acid derivatives were synthesized by the reaction of regioselective demethylation of trimethoxybenzene compounds at rt, using hydrogen bromide as catalyst and AcOH as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and MS(ESI). The synthesis reaction conditions were optimized, using 2a as example. The results indicated that under the optimum conditions(1 1 mmol, 33%HBr 0.35 mL, AcOH 0.5 mL, reaction at rt for 24 h), the yields of 2 were 58%～85%, respectively. The amplification scale experiment of synthesis 2a can also obtained in yield of 75%.

regioselective demethylation; trimethoxybenzene; synthesis; syringic acid; amplification scale experiment

2016-07-15;

2016-12-22

贵州省教育厅“125”重大科技专项(黔教学重大专项字[2012]015号)

曾启华(1958-)，男，汉族，湖南邵东人，教授，主要从事有机合成的研究。 E-mail: zengqihua666@163.com

O625.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16185