维生素D2-A和CD片段醇的合成工艺改进

陈光耀, 鲍晓珍, 丁 颖, 张衡瑞, 方志杰

(南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094)

·制药技术·

维生素D2-A和CD片段醇的合成工艺改进

陈光耀, 鲍晓珍, 丁 颖, 张衡瑞, 方志杰*

(南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094)

以维生素D2(V-D2)为原料，经高锰酸钾氧化、选择性切断和还原反应同时合成了维生素D2-A(总产率30%)和CD片段醇(总产率45%)，其结构经1H NMR确证。

维生素D2； VD2-CD片段; 合成; 工艺改进

维生素D具有多种生物活性，如抗软骨病、抑制炎症、治疗恶性肿瘤和白血病等[1-3]。合成工作者以维生素D的结构为母核，已设计并合成了3 000多种衍生物[4]。其中维生素D片段因具有高度灵活性，作为合成子进行修饰的设计思路应用最为广泛。维生素D的裂解方法首次报道于1959年[5]，但随后大部分研究均为单独获取A片段和CD片段，没有同时获得。Sodano利用该方法获得CD片段酮，并将其衍生合成了甾体-蒽醌类衍生物[6]。Patrizia成功裂解得到A片段醇，并衍生成为合成卡泊三醇的原料[7]。Hadden等[8]第一步利用高锰酸钾的乙醇-水溶液作氧化剂，对维生素D2特定位置7,8-位双键进行双羟基化，第二步经四乙酸铅切断7,8-位碳-碳键、红铝还原合成了维生素D2-CD片段醇，总产率为44%；对维生素D3运用两步法获得维生素D3-A片段醇，总产率为34%。

近年来，本课题组一直从事维生素D2的研究工作，合成了一系列维生素D类似物[9-11]。本文在课题组前期工作的基础上，改进了维生素D2的裂解工艺。以维生素D2(V-D2)为原料，经高锰酸钾氧化、选择性切断和还原反应同时合成了维生素D2-A(2,总产率30%)和CD片段醇(3,总产率45%)(Scheme 1)，其结构经1H NMR确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WFH-203型三用紫外分析仪;Bruker AV-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

V-D2，含量98%，四川省玉鑫药业有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1的合成

在四口烧瓶中依次加入V-D20.5 g(1.26 mmol)和乙醇15 mL，搅拌下于-30 ℃缓慢加入高锰酸钾0.8 g(5.06 mmol)的水(20 mL)溶液，滴毕，反应12 h(TLC检测)。冷却至室温，抽滤，滤饼经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]纯化得白色固体1 0.33 g，产率62%;1H NMRδ: 5.54(d,J=9.7 Hz, 1H), 5.22～5.11(m, 2H), 5.00(s, 1H), 4.89(d,J=9.5 Hz, 2H), 3.80(s, 1H), 2.56(dd,J=12.4 Hz, 3.1 Hz, 2H), 2.44(dd,J=8.9 Hz, 4.6 Hz, 2H), 2.23～2.15(m, 2H), 2.10～1.93(m, 4H), 1.87～1.75(m, 5H), 1.73～1.54(m, 5H), 1.47(td,J=13.4 Hz, 6.7 Hz, 4H), 1.31～1.22(m, 4H), 1.20～1.05(m, 5H), 0.97(d,J=6.6 Hz, 4H), 0.92～0.88(m, 5H), 0.81(dd,J=8.2 Hz, 7.1 Hz, 11H)。

(2) 2和3的合成

在双口烧瓶中依次加入1 0.40 g(0.93 mmol)，四乙酸铅1.20 g(2.71 mmol)和甲苯12 mL，氮气保护下于室温反应5 h(TLC检测)。搅拌下缓慢加入硼氢化钠0.13 g(1.88 mmol)，反应15 min；于室温反应2 h(TLC检测)。缓慢加入适量水淬灭反应，加入乙酸乙酯100 mL和水100 mL，分液，有机层依次用水(2×100 mL)和饱和氯化钠溶液(2×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶10)纯化得白色固体3 0.19 g，产率73%;1H NMRδ: 5.17(d,J=15.2 Hz, 2H), 4.07(s, 1H), 1.99(dd,J=18.5 Hz, 8.8 Hz, 2H), 1.91～1.75(m, 3H), 1.72～1.57(m, 3H), 1.53～1.34(m, 6H), 1.21(ddd,J=37.3 Hz, 17.3 Hz, 7.2 Hz, 6H), 1.03～0.87(m, 10H), 0.82(t,J=5.7 Hz, 7H); 透明液体2 0.07 g，产率48%;1H NMRδ: 5.50(t,J=6.9 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.70(s, 1H), 2.54(dd,J=13.1 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.43～2.35(m, 1H), 2.23(dd,J=13.0 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.16(ddd,J=13.9 Hz, 9.2 Hz, 4.7 Hz, 1H), 1.95(ddd,J=10.8 Hz, 7.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 1.62(dtd,J=13.1 Hz, 8.7 Hz, 4.7 Hz, 1H)。

合成.1时涉及高锰酸钾选择性氧化V-D2的7,8-位双键的反应。我们采用中性高锰酸钾的水溶液作氧化剂，选择性的将三共轭体系中7,8-位上的双键氧化为邻二醇，对A环和V-D2支链上的双键没有影响。为进一步优化1的合成条件，考察了反应温度和物料比r[n(V-D2) ∶n(KMnO4)]对1产率的影响，结果见表1。由表1可见，No.1, No.2和No.6～No.8为反应温度对产率的影响，当反应温度为-10 ℃时，12 h内仍有部分V-D2没有反应完全，反应温度为-30 ℃时，产率最高(62%, No.6)。其可能原因为：该温度下副反应较少。因此最佳反应温度为-30 ℃。 No.3～No.6为r对产率的影响，当r=1 ∶4时，V-D2反应完全，产率最高(62%, No.6)。

合成3时，我们分别考察了硼氢化钠和红铝作还原剂将CD片段酮还原为CD片段醇，结果见表2。由表2可见，两种还原剂效果接近，但由于硼氢化钠在空气稳定性较强，使用相对简单，最终我们选择硼氢化钠为还原剂。

表1 反应温度和r对1产率的影响Table 1 Effects of reaction temperature andr on the yield of 1

表2 还原剂对3产率的影响Table 2 Effects of reduction agents on the yield of 3

报道了一种以维生素D2(V-D2)为原料同时合成了维生素D2-A(总产率30%)和CD片段醇(总产率45%)的方法。该方法具有收率较高，操作较简单等优点。

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Process Improvement on Synthesis of Vitamin D2-A and CD Ring Fragment Alcohol

CHEN Guang-yao, BAO Xiao-zhen, DING Ying,ZHANG Heng-rui, FANG Zhi-jie*

(School of Chemical Engineering, Nanjing University of Science and Technology, Nanjing 210094, China)

Both vitamin D2-A and CD ring fragment alcohols were synthesized by permanganate oxidation, selective bond cleavage and reduction from vitamin D2. The total yield of D2-A and CD ring alcohol were 30% and 45%, respectively. The structures were confirmed by1H NMR.

vitamin D2; VD2-CD ring-fragment; synthesis; process improvement

2016-09-05;

2016-12-07

江苏省产学研联合创新资金前瞻性联合研究项目(BY2013004-02); 南京理工大学研究生科研创新计划项目; 南京理工大学本科生科研训练“百千万”计划江苏省级项目(201510288026X)

陈光耀(1995-)，男，汉族，安徽滁州人，本科生，主要从事维生素D2合成工艺的研究。

方志杰，研究员， E-mail: zjfang@njust.edu.cn

O625.63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16225