新型吡啶类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

宋 平, 李俊明, 秦婷婷, 常先磊,杨 洋, 梁 欢, 祝 宇, 赵砚瑾, 李庶心,*

(1. 江西中医药大学 研究生部，江西 南昌 330006; 2. 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850;3. 广西医科大学 研究生院，广西 南宁 530021; 4. 广东药科大学 药科学院，广东 广州 510006)

·研究论文·

新型吡啶类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

宋 平1, 李俊明1, 秦婷婷3, 常先磊2,杨 洋4, 梁 欢1, 祝 宇1, 赵砚瑾2, 李庶心1,4*

(1. 江西中医药大学 研究生部，江西 南昌 330006; 2. 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850;3. 广西医科大学 研究生院，广西 南宁 530021; 4. 广东药科大学 药科学院，广东 广州 510006)

以BMS-777607和E7050为先导化合物，设计并合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂(9a～9f和10a～10e)，其结构经1H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测定了9a～9f和10a～10e对人胃癌细胞株(NCI-N87和GTL-16)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明：9a, 9d和10a对GTL-16的抑制活性较好，其IC50分别为0.60 μmol·L-1, 1.36 μmol·L-1和0.93 μmol·L-1，优于BMS-777607(2.50 μmol·L-1)。

c-Met激酶抑制剂; 吡啶衍生物; 合成; 抗肿瘤活性

c-Met是一种重要的酪氨酸激酶[1]，它和配体HGF已经成为一个很有潜力的癌症治疗靶点[2]。c-Met信号通路通过自分泌、旁分泌、扩增、突变激活等方式作用在所有的肿瘤实体中，是导致肿瘤形成和转移的重要交叉点[3]。以c-Met为靶标可以相对容易地实现对多通路的同时干扰,针对c-Met受体的抗肿瘤药物为恶性肿瘤的治疗提拱了新的机遇[4]。由于现有c-Met激酶抑制剂存在品种较少、抗肿瘤活性较低、毒副作用较大等缺点，寻找活性更高、副作用更小的新型c-Met激酶抑制剂[5]对肿瘤患者具有积极意义。

Chart 1

本文在课题组前期研究的基础上，根据吡啶类c-Met激酶抑制剂的结构特点，以BMS-777607和E7050为先导化合物，通过借鉴双方的优势基团，提高了化合物的酶活性和细胞活性。此外，还通过修饰酶抑制区的结合基团，以期提高抗肿瘤活性(Chart 1)。根据以上设计思路，以4-氯吡啶甲酸为原料，合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂(9a～9f和10a～10e, Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS表征。并以BMS-777607为阳性对照物，采用MTT法研究了9和10对人胃癌细胞(GTL-16和NCI-N87)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正)；JNM-ECA-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Q-TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4-氯吡啶甲酰氯盐酸盐(1)的合成

在三颈瓶中加入4-氯吡啶甲酸120 g和氯化亚砜200 mL，搅拌使其溶解；回流(75 ℃)反应4 h。旋蒸除去大部分氯化亚砜，加入甲苯，除去剩余氯化亚砜，旋干得金黄色固体1，加入重蒸的二氯甲烷溶解，直接投入下一步反应。

(2) 4-氯吡啶酰胺(2)的合成

在烧杯中加入浓氨水2 L，搅拌下于-4 ℃缓慢加入1，生成大量固体。抽滤，滤饼依次用饱和碳酸钾溶液和水洗涤至中性，抽干，残余物自然干燥后用混合溶剂[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10]重结晶得白色固体2 99.4 g，收率83.4%, m.p.167～169 ℃。

(3) 叔丁基{4-[(2-氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(3)的合成

在三颈瓶中加入叔丁醇钾57.5 g和重蒸DMF 500 mL，搅拌下于0 ℃加入叔丁基(4-羟基苯基)氨基甲酸107.2 g，加毕，搅拌30 min，加入2 80.0 g和重蒸THF 50 mL，于75 ℃反应8 h。依次加入饱和食盐水(150 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，分液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼旋蒸，残余物用异丙醇重结晶得棕黄色固体3 72.2 g，收率42.8%, m.p.178～180 ℃;1H NMRδ: 1.45(s, 9H), 7.13～7.16(m, 3H), 7.35～7.36(d,J=2.6 Hz, 1H), 7.57～7.59(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.49～8.51(d,J=5.6 Hz, 1H), 9.49(s, 1H)。

Scheme 1

(4) 叔丁基{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(4)的合成

将3 60.0 g溶解于混和溶剂[V(1,4-二氧六环) ∶V(甲醇)=1 ∶1]150 mL中，冰盐浴冷却至-4 ℃，滴加1.6 mol·L-1次氯酸钠溶液和3.6 mol·L-1氢氧化钠溶液的混和溶液(V∶V=1 ∶1)150 mL,滴毕,于5 ℃反应约3.5 h。快速升温至80 ℃，反应约2 h。冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，抽干得棕红色固体4 20.2 g，收率37.3%, m.p.135～138 ℃。

(5) 叔丁基【4-{[2-(苯氧基甲酰氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基】氨基甲酸叔丁酯(5)的合成

将4 18.0 g和三乙胺12.1 g溶解于重蒸二氯甲烷80 mL中，于-4 ℃滴加氯甲酸苯酯12.52 g，滴毕，于5 ℃反应约2 h。搅拌析出固体，抽滤，滤饼用石油醚洗至白色，抽干得白色固体5 19.3 g，收率76.2%, m.p.153～156 ℃;1H NMRδ: 1.47～1.48(d,J=5.1 Hz, 9H), 6.66～6.68(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.74～6.76(m, 1H), 7.02～7.08(m, 2H), 7.14～7.18(m, 2H), 7.24～7.27(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.30～7.31(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.39～7.43(m, 1H), 7.49～7.53(m, 2H), 8.17～8.19(d,J=5.8 Hz, 1H), 9.44～9.46(d,J=7.9 Hz, 1H), 10.79(s, 1H)。

(6) 7a～7f的合成(以7a为例)

将5 3.0 g, 1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪盐酸盐1.72 g和N,N-二异丙基乙基胺1.84 g溶解于DMF 60 mL中，于50 ℃反应约2.5 h。冷却至室温，依次加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，残余物用适量乙酸乙酯溶解，加入大量石油醚，析出白色固体，抽滤，滤饼自然干燥得白色固体叔丁基【4-【{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰氨基]吡啶-4-基}氧基】苯基】氨基甲酸叔丁酯(7a)2.2 g，收率60.5%, m.p.165～168 ℃。

用类似的方法合成7b～7f。

(7) 8a～8f的合成(以8a为例)

将7a 2.0 g溶解于重蒸二氯甲烷40 mL中，加入三氟乙酸45 mL，反应0.5 h。减压蒸除二氯甲烷和大部分三氟乙酸，用饱和碳酸钾溶液调至pH 7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，残余物加入混合溶剂[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]，抽滤，滤饼自然干燥得白色固体N-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺(8a)0.82 g，收率51.4%, m.p.163～169 ℃。

用类似的方法合成8b～8f。

(8) 9a～9f和10a～10e的合成(以9a为例)

在三颈瓶中加入8a 0.30 g和重蒸THF 20 mL，搅拌使其溶解；搅拌下加入碳酸钾0.21 g和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰氯0.28 g，氮气保护下反应4 h。旋蒸除去THF，残余物用二氯甲烷50 mL溶解，用饱和碳酸钾溶液萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼经硅胶柱层析[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=35 ∶1]纯化得黄绿色固体2-(4-氟苯基)-N-【4-【{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺]吡啶-4-基}氧基】苯基】-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(9a)0.29 g，收率62.6%, m.p.204～206 ℃。

用类似的方法合成黄绿色固体9b～9f，收率和熔点分别为：65.1%, m.p.122～124 ℃; 50.9%, m.p.244～248 ℃; 62.7%, m.p.225～228 ℃; 62.3%, m.p.203～206 ℃; 61.8%, m.p.209～212 ℃。

用类似的方法合成白色固体10a～10e,收率和熔点分别为：63.2%, m.p.196～199 ℃; 64.7%, m.p.184～185 ℃; 53.3%, m.p.181～183 ℃; 63.5%, m.p.190～192 ℃; 60.7%, m.p.167～170 ℃。

9a:1H NMRδ: 1.23～1.28(m, 2H), 1.70～1.72(d,J=11.0 Hz, 2H), 1.97～1.99(d,J=6.9 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 2.35(s, 4H), 2.49～2.50(m, 4H), 2.70～2.76(t,J=6.1 Hz, 2H), 3.49～3.52(m, 1H), 4.08～4.11(d,J=12.8 Hz, 2H), 6.57～6.59(dd,J=5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.18～7.20(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.37～7.43(m, 2H), 7.67～7.70(dd,J=8.8 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.81～7.83(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.10～8.11(d,J=5.7 Hz, 1H), 8.25～8.26(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.36～8.37(d,J=4.2 Hz, 1H), 9.19(s, 1H), 11.59(s, 1H); MS(ESI)m/z: 626.2{[M+H]+}。

9b:1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 2.61(s, 4H), 3.67(s, 4H), 6.55～6.57(dd,J=6.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.09～7.12(m, 2H), 7.23～7.26(m, 4H), 7.58～7.62(m, 2H), 7.77～7.80(m, 1H), 7.99～8.01(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.21～8.22(d,J=4.2 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.2 Hz, 1H), 11.70(s, 1H); MS(ESI)m/z: 543.2{[M+H]+}。

9c:1H NMRδ: 2.27(s, 3H), 2.55(s, 4H), 3.07(s, 4H), 6.60～6.62(dd,J=5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.87～6.90(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.01～7.02(d,J=4.0 Hz, 1H), 7.21～7.23(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.30～7.32(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.39～7.44(t,J=7.1 Hz, 2H), 7.67～7.71(dd,J=9.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.83～7.86(d,J=9.0 Hz, 2H), 8.15～8.17(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.26～8.27(d,J=4.2 Hz, 1H), 8.37～8.38(d,J=4.2 Hz, 1H), 9.29(s, 1H), 10.20(s, 1H), 11.60(s, 1H); MS(ESI)m/z: 634.3{[M+H]+}。

9d:1H NMRδ: 2.73～2.75(d,J=5.1 Hz, 2H), 2.91(m, 4H), 3.18(s, 4H), 3.85～3.95(dt,J=19.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.19～4.21(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.52～6.54(d,J=6.1 Hz, 1H), 6.88～6.90 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.09～7.11(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.23～7.26(m, 5H), 7.43～7.45(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.58～7.62(m, 3H), 7.79～7.81(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.05～8.06(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.41～8.42(d,J=4.1 Hz, 1H), 11.34(s, 1H), 11.73(s, 1H); MS(ESI)m/z: 670.3{[M+H]+}。

9e:1H NMRδ: 3.09～3.12(m, 4H), 3.84～3.87(m, 4H), 6.57(s, 1H), 6.87～6.90(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.08～7.09(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.22～7.25(m, 3H), 7.43～7.45(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.58～7.61(m, 2H), 7.80～7.82(d,J=8.4 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.2 Hz, 1H), 11.74(s, 1H); MS(ESI)m/z: 621.2{[M+H]+}。

9f:1H NMRδ: 1.51～1.72(m, 6H), 1.94～2.00(m, 1H), 4.13～4.18(dd,J=13.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.48～6.49(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.07～7.09(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.23～7.25(m, 3H), 7.58～7.62(m, 2H), 7.78～7.80(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.95～7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.22～8.23(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.40～8.41(d,J=4.1 Hz, 1H), 9.13(s, 1H), 11.73(s, 1H); MS(ESI)m/z: 528.2{[M+H]+}。

10a:1H NMRδ: 1.46～1.51(m, 2H), 1.88～1.51(d,J=11.9 Hz, 2H), 2.39(s, 1H), 2.48～2.69(m, 8H), 2.85～2.91(t,J=11.8 Hz, 2H), 3.61～3.62(m, 1H), 4.10～4.14(d,J=13.1 Hz, 2H), 6.48～6.50(dd,J=5.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.59～6.63(m, 1H), 7.05～7.08(m, 2H), 7.25～7.30(m, 3H), 7.40～7.43(m, 2H), 7.60～7.63(m, 2H), 7.75～7.77(m, 2H), 8.00～8.01(d,J=5.7 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.84(s, 1H); MS(ESI)m/z: 625.3{[M+H]+}。

10b:1H NMRδ: 2.40(s, 3H), 2.54(s, 4H), 3.61(s, 4H), 6.51～6.53(dd,J=5.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.60～6.63(t,J=6.9 Hz, 1H), 7.06～7.08(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.25～7.30(m, 2H), 7.40～7.43(m, 2H), 7.61～7.63(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 2H), 7.76～7.79(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.98～8.00(d,J=5.6 Hz, 1H), 8.74～8.77(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.88(s, 1H); MS(ESI)m/z: 542.2{[M+H]+}。

10c:1H NMRδ: 2.36(s, 3H), 2.58～2.61(m, 4H), 3.15～3.18(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.49～6.51(dd,J=5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.59～6.63(t,J=6.7 Hz, 1H), 6.88～6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.04～7.06(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.24～7.28(m, 3H), 7.37～7.47(m, 5H), 7.60～7.62(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.76～7.78(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.90(s, 1H); MS(ESI)m/z: 633.3{[M+H]+}。

10d:1H NMRδ: 2.36(s, 3H), 2.58～2.61(m, 4H), 3.15～3.18(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.49～6.51(dd,J=5.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.59～6.63(t,J=6.7 Hz, 1H), 6.88～6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.04～7.06(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.24～7.28(m, 3H), 7.37～7.47(m, 5H), 7.60～7.62(dd,J=6.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.76～7.78(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=5.9 Hz, 1H), 8.73～8.76(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 11.90(s, 1H); MS(ESI)m/z: 669.3{[M+H]+}。

10e:1H NMRδ: 3.10～3.12(m, 4H), 3.85～3.87(m, 4H), 6.35(s, 1H), 6.53～6.55(d,J=6.0 Hz, 2H), 6.88～6.90(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.06～7.08(d,J=8.9 Hz, 2H), 7.28～7.30(m, 2H), 7.40～7.46(m, 4H), 7.66～7.67(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.77～7.79(d,J=8.9 Hz, 2H), 8.03～8.04(d,J=6.0 Hz, 1H), 8.70～8.71(d,J=3.0 Hz, 1H), 11.79(s, 1H); MS(ESI)m/z: 620.2{[M+H]+}。

1.3 体外抗肿瘤增殖活性测试

以BMS-777607为阳性对照物，采用MTT法[6-7]测试了9a～9f和10a～10e对人胃癌细胞株(NCI-N87TL-16[8])的体外抗肿瘤活性。

从液氮中取出细胞冻存管，于39 ℃快速融化，转移至15 mL离心管中，加入含10%FBS培养液10 mL，于1 000 rpm离心5 min，去除培养基，重新加入含10%FBS和双抗的培养液，转移至培养瓶中培养。取对数生长期细胞，去除培养瓶中的培养液，用PBS润洗细胞一次，胰酶消化离心收集，用含10%胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度(细胞密度5×104个/mL，细胞活力>90%)，将细胞悬液加入96孔板，每孔100 μL。目标化合物均用DMSO配制成20 μL溶液，将待测目标化合物用DMSO 3倍梯度稀释。分别取5 μL稀释好的化合物溶液加入到495 μL含10%FBS的培养基中，配制成待测化合物。取100 μL含待测化合物的溶液加到96孔板相应孔中，在二氧化碳细胞培养箱中培养72 h。去除培养基，每孔加入0.3 mg·mL-1XTT工作液(0.002 65 mg·mL-1PMS)150 μL，在二氧化碳培养箱中放置2 h。微孔板振荡器震荡5 min，用酶标仪读取450 nm处吸光值A450，计算待测化合物的半数增殖抑制浓度(IC50)[9]。

2 结果与讨论

2.1 体外抗肿瘤增殖活性

表1为9a～9f和10a～10e对人胃癌细胞株NCI-N87和GTL-16的体外抗肿瘤细胞增殖活性。由表1可以看出，9a, 9d和10a对GLT-16抑制活性较好，拟作为候选药作进一步研究。根据先导化合物与c-Met激酶结合的特点以及所合成的化合物的初步活性数据，推测该类化合物的构效关系如下：(1)结构B中，用3-哒嗪酮取代2-吡啶酮可明显增强化合物的活性，即该结构上用体积较大的杂环取代对增强化合物的活性有利；(2)在D环上引入不同氨基取代基均能增强化合物的活性；(3)氨基取代基中含氮原子越多，化合物与c-Met的亲和力越强，抑酶活性越强。

表1 9和10的抑制活性Table 1 The inhibition activities of 9 and 10

a所测得的活性数据来源于三组平行独立实验的均值±标准差;b目标化合物的IC50>100，被认为无抗肿瘤活性。

根据生物电子等排原理和拼接原理和c-Met抑制剂与生物大分子的互补性原则，设计并合成了11个新化合物(9a～9f和10a～10e)。采用MTT法研究了9a～9f和10a～10e对人胃癌细胞(GTL-16和NCI-N87)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明: 9a(IC50=0.60 μmol·L-1), 10a(IC50=0.93 μmol·L-1)和9d(IC50=1.36 μmol·L-1)对GTL-16的抑制活性明显优于阳性药BMS-777607(IC50=2.5 μmol·L-1)。本研究对优化吡啶类抗肿瘤药物结构有一定借鉴意义。

[1] Blume J P, Hunter T. Oncogenic kinase signaling[J].Nature,2001,411(6835):355-365.

[2] 郑红，周有骏，王小燕. 抗肿瘤药物研究进展[J].中国新药与临床杂志，2005，24(2)：139-143．[3] Liu X D, Robert C, Newton P A S. Developing c-Met pathway inhibitors for cancer therapy:Progress and challenges[J].Cell,2009,22(16)：37-45.

[4] Tsatas D, Kanagasundaram V, Kaye A,etal. EGF receptor modifies cellular responses to hyaluronan in glioblastoma cell lines[J].J Clin Neurosci,2002,13(9)：282-288.

[5] 王海勇，王林，杨晓明,等. 基于c-Met 信号通路的抗癌药物研究进展[J].国际药学研究杂志，2007，34(6)：401-418．

[6] Carmichael J, DeGraff W C, Gazdar A F,etal. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay:Assessment of chemosensitivity[J].Cancer Res,1987,47(4)：943-946.

[7] 韩锐. 抗肿瘤筛选方法及毒理试验[M].北京：北京医科大学&中国协和医科大学联合出版，1991．

[8] Rege C G, Scaravaglio P, Carozzi F,etal. Karyotypic analysis of gastric carcinoma cell lines carrying an amplified c-Met oncogene[J].Cancer Genet Cytogenet,1992,64(2)：170-173.

[9] Kyoung S K, Zhang L P, Robert S,etal. Discovery of pyrrolopyridine-pyridone based inhibitors of Met kinase:Synthesis,X-ray crystal,ographic analysis,and biological activities[J].JMed Chem,2008,51(17)：5330-5341.

Design, Synthesis and Antitumor Activities of Novel Pyridine c-Met Kinase Inhibitors

SONG Ping1, LI Jun-ming1, QIN Ting-ting3, CHANG Xian-lei2,YANG Yang4, LIANG Huan1, ZHU Yu1, ZHAO Yan-Jin2, LI Shu-xin1，4*

(1. Department of Postgraduate, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330006, China;2. Institute of Radiation and Irradiation Medicine, Academy of Military Medical Science, Beijing 100850, China;3. Institute of Postgraduate, Guangxi Medical University, Nanning 530021, China;4. College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Eleven novel pyridine c-Met kinase inhibitors(9a～9f and 10a～10e) were designed and synthesized by using BMS-777607 and E7050 as the leading compounds. The structures were characterized by1H NMR and MS(ESI). Theinvitroantitumor activities of 10a～10e and 9a～9f against human gastric cancer cell lines(NCI-N87 and GTL-16) were determined by MTT method. The results showed that 9a, 9d and 10a exhibited best activities against GTL-16, with IC50of 0.60 μmol·L-1, 1.36 μmol·L-1and 0.93 μmol·L-1, which were better than BMS-777607(2.50 μmol·L-1).

c-Met kinase inhibitor; pyridine derivative; synthesis; antitumor activity

2016-11-09

国家自然科学基金资助项目(30973616)

宋平(1991-)，汉族，江西新余人，硕士研究生，主要从事新药设计与合成的研究。 E-mail: 434470997@qq.com

李庶心，研究员， E-mail: lisx28@163.com

O625.6; O626.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16285