培美曲塞联合顺铂治疗乳腺癌无症状脑转移的临床研究

王彩玲，王俊生

（安阳市肿瘤医院，河南 安阳 455000）

乳腺癌脑转移发生率较高，预后较差，只有20%～40%的患者生存超过1年[1]。随着影像学等诊疗手段的快速发展，越来越多的无症状乳腺癌脑转移被发现。相关研究显示[2-4]，培美曲塞治疗晚期乳腺癌疗效显著；《中国肺癌脑转移诊治专家共识2017版》指出培美曲塞联合铂类是治疗非鳞癌脑转移的有效选择[5]，我院在2013年1月－2015年12月应用培美曲塞联合顺铂方案治疗乳腺癌无症状脑转移患者共35例，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月－2015年12月我院收治的35例乳腺癌患者为研究对象。入选标准：①所有患者均行乳腺癌改良根治术，经术后病理诊断确诊。②入组患者均经头颅MRI检查证实有脑转移但无脑占位症状，同时伴有其他部位转移，有可测量的病灶。③入院前1月内未接受放化疗，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞2分，化疗前均常规进行血常规、肝肾功能及心电图等检查，无明显化疗禁忌证，预计生存期＞3月。年龄28～71岁，中位年龄52岁，伴随的转移病灶为胸壁转移5例，肺转移17例，肝脏转移11例，骨转移19例，胸膜转移8例。所有患者均同意接受治疗并签署知情同意书。

1.2 方法

治疗方法：培美曲塞500 mg/m2，d1；顺铂25～40 mg/m2，d1～d3；21 d为1个治疗周期。化疗止吐采用托烷司琼，化疗期间白细胞发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，给予造血细胞集落刺激因子；血小板发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，给予白细胞介素-11或特比奥，严重者输注新鲜血小板治疗。连续用药2个周期后进行疗效评价。

1.3 疗效及毒性评价标准

对于近期客观疗效按世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评定标准进行疗效评估，分为完全缓解、部分缓解、稳定和疾病进展。

有效率＝完全缓解率＋部分缓解率，

疾病控制率＝完全缓解率＋部分缓解率＋稳定率。

毒副反应评价标准按美国国立癌症研究院通用毒性标准（NCI-CTC）3.0版进行评价。

2 结果

2.1 近期疗效

35例患者均接受2个周期以上治疗，最多接受6个周期化疗。颅内转移灶的疗效：部分缓解8例（22.9%），疾病稳定16例（45.7%），疾病进展11例（31.4%），有效率为22.9%，疾病控制率为68.6%。全身病灶的疗效：部分缓解9例（25.7%），疾病稳定14例（40.0%），疾病进展12例（34.3%)，有效率为 25.7%，疾病控制率为65.7%。

2.2 毒副反应

常见毒副反应为骨髓抑制，消化道反应（恶心、呕吐）、黏膜反应、肝肾功能损害，但多为Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受，无治疗相关死亡患者。见表1。

表1 治疗相关毒副反应

3 讨论

乳腺癌是引起女性死亡的常见恶性肿瘤之一[6]，近年来我国发病率呈上升趋势，约有50%乳腺癌患者出现远处转移[7]。乳腺癌常发生肺、肝、骨等多处转移，脑转移多发生在上述转移之后，发生率高达30%[8]。目前乳腺癌脑转移治疗仍是难题，治疗方法主要有手术切除、全脑放射治疗（whole brain radiation therapy，WBRT）和立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）等局部疗法[9]，主要缓解患者症状，改善生活质量，延长生存期。乳腺癌患者脑转移多合并其他部位的转移，单纯手术和放疗不能达到缓解症状的目的。目前对乳腺癌有效的化学药物除蒽环类和紫杉类外，还包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞宾和顺铂等，但它们对脑转移是否有效尚需研究。

培美曲塞是一种新型的抗叶酸代谢药物，作用于叶酸代谢过程中的多个靶点[10]，可以阻断DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶、甲酰基转移酶及二氢叶酸还原酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成，使肿瘤细胞的增殖停滞于S期。自2005年12月在我国上市，目前与铂类联合用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗及非鳞非小细胞肺癌的一线治疗与维持治疗[11]。另外在乳腺癌和结肠癌等其他实体瘤中也已开始应用[12]，培美曲塞治疗乳腺癌已在多个临床试验中获得肯定的疗效。

国外有研究表明，培美曲塞对于血脑屏障的渗透浓度高于甲氨蝶呤[13]，其治疗非小细胞肺癌脑转移,颅内转移病灶的反应率为28.2%[14]。国内很多研究也证实培美曲塞对非小细胞脑转移有效，有效率在33.3%～37.8%，疾病控制率78.2%～82.0%[15-16]。《中国肺癌脑转移诊治专家共识2017版》指出培美曲塞联合铂类是治疗非小细胞肺癌脑转移的有效选择[2]，但培美曲塞联合铂类对乳腺癌脑转移的治疗却鲜有研究。本研究应用培美曲塞联合顺铂治疗乳腺癌无症状脑转移获得有效率为22.9%，疾病控制率为68.6%，略低于非小细胞肺癌脑转移，可能与本试验样本量小有关。本研究主要毒副作用为胃肠道反应及骨髓抑制，多为Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

综上所述,培美曲塞联合顺铂治疗乳腺癌无症状脑转移疗效确切，安全性也更高，为乳腺癌脑转移患者的治疗提供了新的思路，值得进一步研究与应用。

参考资料

[1] Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al. Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status[J]. Ann Oncol,2008,19(7):1242-1248.

[2] 宋玲琴,何建军,张新伟,等.培美曲塞联合洛铂治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的晚期乳腺癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(3):237-239．

[3] 谢美强.培美曲塞联合顺铂对蒽环类和紫杉类治疗失败晚期乳腺癌的疗效观察[J].广东医学院学报,2012,30(5):535-536．

[4] 徐正阳,杨辉,袁光波,等.培美曲塞联合顺铂治疗晚期复治乳腺癌的临床研究[J].肿瘤学杂志,2012,18(1):55-58．

[5] 石远凯,孙燕,于金明,等.中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017版)[J].中国肺癌杂志,2017,20(1):1-13．

[6] 董雪茹.吉西他滨联合顺铂在晚期乳腺癌患者治疗中的疗效观察[J].中国现代药物应用,2014,8(20):99-100.

[7] Perez EA.Curret management of metastatic breast cancer[J].Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12):1-10．

[8] Lin NU,Amiri-Kordestani L,Palmieri D,et al.CNS metastases in breast cancer: old challenge，new frontiers[J].Clin Cancer Res,2013,19(23):6404-6418．

[9] 马莉,王慧,佘春华,等.乳腺癌脑转移研究进展[J].中华乳腺病杂志(电子版),2015,9(3):192-197.

[10] 朱海生,严浩林,伍纶庆,等.培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌36例疗效观察[J].中国现代医药杂志,2011,13(4):84-86．

[11] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J,et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551．

[12] Paridaens R, Dirix L, Dumez H, et al.Phase I/II pharmacokinetic study of pemetrexed and epirubicin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J],Clin Breast Cancer, 2007,7(11):861-866．

[13] Dai H,Chen Y,Elmquist WF.Distribution of the novel antifolate pemetrexed to the brain[J].J Pharmacol Exp Ther,2005,315(1):222-229．

[14] Bearz A, Garassino I, Tiseo M, et al. Activity of Pemetrexed on brain metastases from Non-Small Cell Lung Cancer[J].Lung Cancer, 2010, 68(2):264-268．

[15] 朱蔚友,李薇,郭人花,等.培美曲塞联合铂类一线治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察[J].南京医科大学学报(自然科学版),2012,32(11):1550-1554.

[16] 胡琼,任胜祥,李爱武,等.培美曲塞治疗非小细胞肺癌无症状脑转移临床分析[J].肿瘤,2011,31(8):756-760.