培美曲塞治疗肺腺癌的应用分析

刘品一，马显军，朱 巍

（1包头中心医院肿瘤科，内蒙古 包头014040；2包头医学院第二附属医院呼吸科，内蒙古 包头014030）

培美曲塞治疗肺腺癌的应用分析

刘品一1，马显军2，朱 巍1

（1包头中心医院肿瘤科，内蒙古 包头014040；2包头医学院第二附属医院呼吸科，内蒙古 包头014030）

培美曲塞作为一种抗肿瘤药能够多靶点阻断叶酸代谢途径，从而有效地控制肿瘤生长．培美曲塞可以用于一线化疗、既往化疗进展后的患者及新辅助化疗，不良反应小，疗效好．本文从多角度全面综述了培美曲塞的临床应用价值及影响预后的因素．

肺腺癌；培美曲塞；作用机制；不良反应；治疗

0 引言

肺癌已经成为威胁人类健康的头号杀手，流行病学调查显示从20世纪以来，肺癌是我国死亡率上升最快的恶性肿瘤．而肺腺癌发病率为肺癌的四大类型之首．肺癌患者由于早期症状不明显，往往就诊时已经是贻误了最佳治疗时间，治疗只能以放化疗为主．培美曲塞的发现，为肺腺癌患者带来福音．

1 作用机制

培美曲塞是一种新型多靶点抗代谢药物［1］．抗代谢药物通常通过两种方式阻断细胞的复制和有丝分裂．第一条途径是直接整合到细胞的DNA，如嘌呤和嘧啶类药物．第二条途径是干扰DNA合成．如叶酸拮抗剂．因为叶酸是维持所有细胞生长所必须的．传统意义的抗代谢药因为只作用于单一的酶所以容易产生耐药性，如甲氨蝶呤只作用于二氢叶酸还原酶［2］．培美曲塞作为新一代的叶酸拮抗剂可以阻断胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和干氨酰胺核苷酸甲酰转移酶．增强药物的疗效，并且不易产生耐药性［3］．胸苷酸合成酶基因的表达与患者对培美曲塞的敏感性有关．胸苷酸合成酶（TS）基因的高表达提示对培美曲塞敏感性降低．肺鳞癌患者中TS基因表达高于肺腺癌．所以目前认为培美曲塞治疗肺腺癌疗效更好［4］．其原因可能是TS基因高表达时肿瘤细胞DNA合成能力增强，从而不易被化疗药物灭活［5］但有待于进一步考证．TS基因有可能作为预测培美曲塞敏感性的一项指标［6］．有研究［7］报道，对于使用培美曲塞化疗的非鳞癌的非小细胞肺癌患者，TS阳性表达的有效率明显高于TS阴性表达的有效率（图1）．

图1 培美曲塞机制图

2 用法及适应症

2．1 培美曲塞单药一线治疗晚期肺腺癌 郑积华等［8］对比研究了培美曲塞和多西他赛一线治疗晚期肺腺癌的疗效，分析了89例肺腺癌患者的临床资料．多西他赛单药一线化疗组42例，治疗方案：多西他赛75 mg／m2，静脉滴注d1；培美曲塞单药一线化疗组47例，治疗方案：培美曲塞 500 mg／m2，静脉滴注 d1．21天为1个周期．所有患者至少接受2周期化疗后再评价．结果显示多西他赛组和培美曲塞组的有效率（response rate， RR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病进展时间（time to progression， TTP）、中位生存期（median survival time，MST）、1年生存率分别为 61．9%和 63．8%、19．0%和 25．5%、3．0 月和 3．6月、9．1 月和 9．4 月、31．0%和 38．3%，两组的 RR、DCR、TTP、MST、1年生存率间的差异均无统计学意义．但培美曲塞的不良反应低于多西他赛组，差异有统计学意义（P＜0．05）．所以培美曲塞与多西他赛治疗效果相同，但是培美曲塞更为安全，老年患者也能耐受［9］．老年患者从一线化疗中获益程度与年轻人相似，但是毒副作用发生率较高．所以年轻人的治疗方案不能完全套用在老年患者身上．适当减少药物剂量可以有效减少副作用，患者耐受性较好．

2．2 培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌 30例经组织学确诊的ⅢB或Ⅳ期初治非小细胞肺癌患者随机分成培美曲塞联合顺铂组（n＝15）和吉西他滨（GEM）联合顺铂组（n＝15）．PEM 组有效率为40．0%，GEM 组有效率为 20．0%，两组有效率比较，差异无统计学意义，但培美曲塞联合顺铂组毒副反应小［10］．理论上联合用药的毒副反应比单药多，患者耐受良好．培美曲塞联合顺铂不良反应以血液学毒性及恶心、呕吐为主，疗效确切不良反应轻微［11］．为了观察培美曲塞联合顺铂疗效王洪燕等选取了32例晚期肺腺癌患者，应用培美曲塞500 mg／m2，静脉滴入15 min，d1．顺铂75／m2，静脉滴入，d1．21 天为1 个周期，至少2个周期评价疗效．无不能耐受而停药的患者［12］．王巍炜等［13］对比了培美曲塞联合顺铂与长春瑞滨联合顺铂的治疗效果．得出的结果与上述相似．培美曲塞是第一个基于晚期肺腺癌的个体化化疗药物．

培美曲塞与顺铂联合疗效与其他药物联合对比并无优越之处，有效率相似，但其毒副反应轻，易于接受．20世纪90年代以来，肿瘤学界一致认为治疗非小细胞肺癌最为有效的化疗方案是以铂类为基础联合第三代化疗药物的两药联合方案，但是有效率和生存率并不理想．培美曲塞由于其多靶点及毒副作用小的特点，与顺铂联合成为了新的一线化疗方案［14］．

2．3 培美曲塞二、三线治疗晚期肺腺癌 接受含铂联合化疗一线治疗失败后的ⅢB、Ⅳ期肺腺癌患者，接受单药培美曲塞二线治疗仍然有效．不良反应均可耐受［15］．吉非替尼是一种喹唑啉类小分子化合物，能够进入肿瘤细胞内，通过阻断细胞信号传导通路中的表皮生长因子受体酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、浸润和血管形成，并促进肿瘤细胞凋亡，延长肿瘤患者的生存期［16］．吉非替尼通常用于晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二线或三线治疗，其失败后尚无标准的治疗方案．对于二三线治疗失败的患者，进行解救治疗的有效率低，患者的耐受性差，应采用毒副作用较低的药物进行试验治疗．在小样本研究中培美曲塞的效果得到肯定，有待大样本进一步验证［17］．对于既往化疗和靶向治疗失败的晚期患者，可以采取培美曲塞周疗法．培美曲塞200 mg，每周1次，每4周为1个周期．培美曲塞周疗法与与其他疗法比较，能有效延长总生存期，差异有统计学意义［18］．常规化疗后6个月内复发的患者，一般不会再用之前使用过的化疗药，但是培美曲塞可以用于复发的患者，且仍然有效［19］．培美曲塞与以往化疗药物在药效上并没有显著优势，但在毒副作用方面显示出一定优势［20］．对于一些体质较差，经过多线化疗、放疗失败的患者，可以尝试培美曲塞维持化疗，使患者的生存期及生活质量得到提高［21］．

2．4 培美曲塞用于新辅助化疗 肺腺癌的外科治疗原则是尽可能多的切除肿瘤组织的同时尽可能合理地保留肺组织，缩小手术切除范围［22］．直接手术具有较大难度或者不能彻底切除病灶的患者手术前进行1～2个疗程的化疗，然后再施行根治性手术称为新辅助化疗．在200例患者的对比研究中，采用新辅助化疗组的有效率远远高于直接手术组，差异有统计学意义［23］．

2．5 培美曲塞用于术后辅助化疗 在美国国立综合癌症网络（National Compehensive Cancer Network，NCCN）非小细胞肺癌指南中指出可将顺铂75 mg／m2第一天，培美曲塞500 mg／m2第一天，21天方案，化疗4周期作为术后辅助治疗方案．对于培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂辅助治疗肺腺癌术后，两组治疗效果无明显差异，但培美曲塞联合顺铂化疗反应明显减轻，可作为肺腺癌术后辅助化疗的优先推荐用药［24］．在肺癌术后的辅助化疗中，培美曲塞联合卡铂辅助化疗的应用，可以对患者的病情给予很好的控制，提高患者的生活质量［25］．

2．6 培美曲塞用于维持化疗 根据晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版），对于一线化疗达到疾病控制（完全缓解+部分缓解+稳定）的晚期NSCLC的患者可选择维持治疗．按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式．培美曲塞可以用于非鳞癌NSCLC的同药维持治疗，换药维持治疗的药物可选用多西他赛．使用培美曲塞联合顺铂化疗后再使用培美曲塞同药维持治疗晚期非鳞癌NSCLC患者较使用安慰剂的患者可以明显延长总生存期（overall survival，OS）．培美曲塞用于晚期NSCLC换药维持治疗的研究显示，一线含铂方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存期（progression free survival， PFS）及 OS．在晚期非小细胞肺癌中一线化疗后继续行PEM维持治疗能使患者获益［26］．多西他赛用于维持治疗的研究仅显示PFS获益，并未获得 OS的延长［27］．与 BSC（最佳支持治疗）相比，培美曲塞组可明显延长非小细胞肺癌的无进展生存期、总生存期，但在客观缓解率上影响并不显著［28］．

3 不良反应

根据多种临床试验，培美曲塞最主要的不良反应为中性粒细胞的减少．出现人体不能耐受而被迫停药的患者较少［29］．其次有血小板减少、血红蛋白下降、恶心呕吐、皮疹、脱发及便秘等症状．如果培美曲塞联合放疗治疗肺腺癌，还会出现放射性食管炎、放射性肺炎等症状［30］．均为化疗药物常见的不良反应，且程度轻，易于耐受．对于不良反应进行有效的预防，可以提高患者的依从性，从而提高治疗的效果［31］．

4 培美曲塞耐药性的研究进展

基础研究表明肺腺癌培美曲塞继发性耐药的产生可能与 HER2／neu表达上调有关［32］．高浓度反复间歇法可成功建立人肺腺癌A549培美曲塞耐药细胞株模型，PTEN、mTOR表达变化可能与培美曲塞获得性耐药相关［33］．相信在不久的将来基础研究的成果能应用于临床，找到培美曲塞获得性耐药的解决方法．

5 预后因素

对于肺癌患者临床化学治疗采用的药物和剂量都是通用的治疗方案［34］．老年人器官衰竭并常伴有其他器官的疾病，迫切需要个体化的方案来采取进一步的治疗．对肺腺癌患者的影响因素进行对比分析后发现，体力状况评分（ECOG评分）、肿瘤分期、TTP和有效率是影响老年患者的独立预后因素，而性别、年龄、吸烟状态与患者的预后无关［35］．所以对于老年患者制定有效的化疗方案及选取合适的剂量尤为重要［36］．大于70岁的患者也应选择化疗，在患者能耐受的情况下，提高患者的生活质量，有效延长患者寿命［37-38］．

综上所述，培美曲塞因其疗效好、副作用低适用于各年龄段患者，但仍然需要进一步的临床研究，总结经验以最大限度的发挥药品的治疗效果．

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Application analysis of pemetrexed in the treatment of lung adenocarcinoma

LIU Pin-Yi1， MA Xian-Jun2， ZHU Wei11Department ofOncology， Baotou CenterHosipital， Baotou 014040， China；2Department of Pneumology， The Second Affiliated Hosipital of Baotou Medical college，Baotou 014030，China

As an anti-tumor drug， pemetrexed can block the metabolic pathway of folate through multiple targets，thus effectively controlling tumor growth．It can be used in first-line chemotherapy，patients with advanced chemotherapy and neoadjuvant chemotherapy，with small adverse reactions and good curative effect．In this paper， the factors affecting the prognosis and the clinical value of pemetrexed are reviewed from different perspectives．

lung adenocarcinoma； pemetrexed； mechanism of action； adverse reactions； treatment

R734．2

A

2095-6894（2017）11-86-04

2017-08-10；接受日期：2017-08-28

包头市社会发展科技支撑项目（2013S2006-04-09）

刘品一．主治医师．研究方向：肿瘤．

E-mail：liupy18604722525＠ 163．com

马显军．主治医师．研究方向：呼吸内科．

E-mail：mx186＠ vip．163．com