磷脂复合物技术在药物研究中的应用

管雅文，姚秋娥，赵 语，石三军 （武汉市东湖医院内五科，湖北 武汉 40074；第三军医大学第三附属医院药剂科，重庆40004；重庆医科大学附属大学城医院药剂科，重庆40）

磷脂复合物技术在药物研究中的应用

管雅文1，姚秋娥2，3，赵 语3，石三军2（1武汉市东湖医院内五科，湖北 武汉 430074；2第三军医大学第三附属医院药剂科，重庆400042；3重庆医科大学附属大学城医院药剂科，重庆401331）

药物磷脂复合物是指在一定反应条件下，药物分子与磷脂分子之间通过电荷的迁移作用而形成的络合物或复合物．药物磷脂复合物制备方法简单易行，既能改善药物的亲水性，又能改善药物亲脂性，同时增加了药物稳定性，延缓了体内作用时间，提高了生物利用度，减少了不良反应．近年来，随着磷脂复合物技术的不断应用，磷脂复合物已经成为一种极具潜力的新型给药系统．本文对磷脂复合物的形成、鉴别、功能以及在给药系统方面的构建的研究进展进行综述．

磷脂；药物磷脂复合物；新型给药系统

0 引言

目前临床上存在多种药理疗效确切的药物分子，由于溶解性差、不稳定、副作用大等原因，在实际使用中受到了很大的限制，其生物利用度甚至很低，不利于口服和制成合适的药物制剂．如羟喜树碱类药物，是一类既不溶于水也不溶于乙醇的药物，在实际使用中通常采用加氢氧化钠的方式来增加药物溶解度，从而制备临床上可应用的药物剂型（注射液）．但是，此时药物结构（内环酯，活性高）在碱性条件的作用下遭到破坏（开环结构，活性低），其抗肿瘤疗效大大下降［1］．因此，为了解决这种不利的现象，将药物开发成合适的药物制剂至关重要．

对于这些药物，改变其溶解性和提高生物利用度的方法有多种，如结构改造、固体分散体技术、包合物技术、磷脂复合物技术等．而其中磷脂复合物技术是最为直接和简便的新方法之一，也是近年来研究比较多的方法之一．药物-磷脂复合物是将药物与磷脂分子在非质子溶剂中反应所形成的稳定化合物或络合物，所形成的复合物使药物的水溶性和脂溶性同时增加，故有利于改善母体药物的理化性质并提高药物的生物利用度［2］．磷脂复合物技术最早出现于1989年，意大利科学家 Bombardelli［3］在研究如何提高多酚制剂口服生物利用度的过程中发现，从植物中提取的多酚类物质和磷脂在有机溶剂中表现出极强的亲和力，二者相互作用所形成的复合物可使多酚类的溶解度和生物利用度大大提升．该方法所采用的辅料主要为磷脂，是一类天然来源的脂类．作为生物膜的重要组成成分，是人体必需的营养物质，其生物相容性良好，对人体不会产生毒副作用．同时由于磷脂复合物制备技术简单，成本低廉，近年来在药物制剂方面的应用逐渐增多，在改善药物的溶解性能、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用及提高药物的生物利用度等方面取得了较大的进展．

1 磷脂复合物的形成和鉴别

1．1 磷脂的结构和载药机理 磷脂主要来源于天然植物和动物，如大豆、向日葵、油菜籽、动物脑和鸡蛋等，是含有磷酸根结构的脂类化合物的总称，又称磷脂类［4］．其由一个甘油分子连接了两个脂肪酸分子和一分子的磷酸根构成（图1）．磷脂作为生物膜的主要组成成分，表现出了很好的生物相容性，是一种最为常见的药用辅料之一．

图1 磷脂的结构

磷脂由于一端为含有氮或含有磷的亲水性基团，另一端为含有长脂肪烃基链的疏水性基团，因此该分子属于既亲水又亲油的两亲性分子．这种性质在制备药物剂型时能够使药物性质随之改善．在此基础上，制备磷脂复合物技术的基本原理就是磷脂分子结构中的羟基氧原子有较强的得电子倾向，而X基团（图1）中氮原子有较强的失电子倾向，因此，一些难溶性的药物分子在适宜条件下利用提供电子或失去电子作用与磷脂分子进行复合［5］．这样便可得到亲脂／亲水性的药物磷脂复合物，从而提高生物利用度［5-9］，这类复合物被形象地称为磷脂复合物（phospholipid complex／phytosome）［10-12］（图 2）．

图 2 磷脂复合物形成［1，10］

1．2 磷脂复合物的制备 药物磷脂复合物是磷脂分子与药物分子通过分子间的相互作用形成的化合物或络合物，通常在非质子溶剂中进行，通过加热、搅拌、回流等各种手段处理，最后除去溶剂得到．药物一般不溶于氯仿或有机溶媒，但反应所得的磷脂复合物则可溶于其中．药物磷脂复合物的制备工艺评价一般以药物与磷脂的复合率为指标．反应溶剂、反应温度、投料比、反应时间、药物浓度等均是影响复合率的重要因素．

复合率的计算一般是利用药物不溶于某一有机溶剂如氯仿，而磷脂和磷脂复合物均溶于该有机溶剂的特性，通过测定溶解内药物浓度获得．将制备好的药物磷脂复合物溶于一定量的该有机溶剂，分离沉淀物即为未复合的游离药物（W1）．而有机溶剂中药物的量即为已形成复合物的药物量（W2）．复合率的计算公式如下：复合率＝W2／（W1+W2）×100%．

1．3．1 紫外可见光谱分析 （ultraviolet and visible spectrum analysis，UV） 紫外可见光谱扫描的吸收峰可用于简单定性分析和结构鉴定．吴忠武［13］为研究依托泊苷磷脂复合物的结构特征，对依托泊苷、磷脂、二者物理混合物及依托泊苷磷脂复合物依次进行紫外光谱扫描，扫描波长范围为200～400 nm．结果发现磷脂于250～400 nm未见吸收峰，而依托泊苷在284．0 nm有明显吸收，物理混合物和磷脂复合物在284．6 nm和284．4 nm处也出现明显的吸收峰，且与游离依托泊苷吸收光谱几乎一致．说明依托泊苷和磷脂的发色基团均未改变，也无新的化合物生成．

1．3．2 傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR） 红外吸收光谱中药物与磷脂复合物之间的氢键作用力会导致药物或磷脂的特征吸收峰发生一定的位移．Zhou等［14］采用KBr压片法对黄芩素、磷脂、二者物理混合物及黄芩素磷脂复合物在4000～400 cm-1进行红外光谱扫描．结果发现黄芩素磷脂复合物中黄芩素的C＝O吸收峰向高波数处位移，而O-H吸收峰变宽．此外，复合物中磷脂的极性头部P＝O的特征吸收峰由1237 cm-1位移至1229．1 cm-1，而磷脂的长链脂肪酸在 2925．7 cm-1和2853．8 cm-1的C-H伸缩振动峰在复合物中依然存在．结果表明，黄芩素磷脂复合物中无新的化学键形成，没有生成新的化合物，而是黄芩素和磷脂分子的极性头部以氢键或范德华力形式结合形成了新的物相即黄芩素磷脂复合物．

1．3．3 扫描电镜（scanning electron microscopy， SEM）和透射电镜（transmission electron microscopy，TEM）

SEM主要通过高能电子束与物质之间的相互作用激发各种物理信息，从而获得物质表面立体形态．从利福平和利福平磷脂复合物的SEM图谱［15］发现，游离利福平的SEM图谱上存在杆状结晶物质，而其磷脂复合物中并无结晶物质存在，充分说明了利福平分子分散在磷脂基质内并与磷脂相互作用形成了磷脂复合物．Sikarwar等［16］制备 marsupsin-磷脂复合物后，用TEM观察复合物外观形态，结果表明该复合物能够被磷钨酸负染，且呈球状，粒径在 0．05～0．50 μm范围之内．

1．3．4 X-射线衍射分析（X-ray diffractometry， XRD）

XRD主要根据衍射原理，对物质的结构进行精确的测定及分析．Yu等［17］的XRD图谱显示，黄连素在8．78°，9．18°、16．5°和 25．7°处均分别出现典型结晶衍射峰，说明黄连素分子以晶体形式存在；黄连素与磷脂的物理混合物中，黄连素的结晶特征峰依然存在；但是在黄连素磷脂复合物中，黄连素的结晶衍射峰消失，说明黄连素以分子的形式或无定形状态高度分散于磷脂复合物当中．

1．3．5 核磁共振（nuclear magnetic resonance， NMR）

在一台匹配相继增压系统的TBD234V12增压中冷型柴油机上，设计文丘里管EGR系统，并以改造后的柴油机作为试验台架，进行带文丘里管的高压EGR系统对相继增压柴油机燃烧与排放性能影响的相关试验。该研究为相继增压、V型和较大型船用柴油机EGR系统优化匹配提供依据，具有一定的应用价值。

李颖等［18］采用NMR光谱对葛根素、磷脂、二者物理混合物及葛根素磷脂复合物分别进行了测定．结果NMR图谱显示，磷脂复合物中葛根素的信号几乎减弱或消失，磷脂的极性端信号减弱，脂肪链端信号无变化，说明葛根素与磷脂分子极性端之间发生了相互作用形成了葛根素磷脂复合物．

1．3．5 差示扫描量热法（differential scanning calorimetry，DSC） DSC通过程序控制升温速度，测定样品与参比物功率差与温度关系．DSC通常可用于鉴别材料的特性和分析物质之间的相互作用，并表现为吸热峰或放热峰的出现、消失或改变．Saoji等［19］通过对假马齿笕提取物、磷脂、两者的物理混合物及假马齿笕提取物磷脂复合物在0℃～400℃内以10℃／min的升温速率进行DSC分析．结果发现，形成磷脂复合物后，假马齿笕提取物和磷脂的特征吸热峰均消失，且磷脂复合物的相变温度低于游离磷脂，说明药物与磷脂形成了磷脂复合物．

2 磷脂复合物的功能

2．1 促进生物膜吸收 磷脂为生物膜的重要组成成分，将药物与磷脂制备成复合物后，可提高药物的脂溶性和生物膜透过性．杨志欣等［20］考察了Caco-2细胞膜对三叶豆紫檀苷、三叶豆紫檀苷磷脂复合物的渗透性．结果发现游离三叶豆紫檀苷的渗透性很差，表观渗透系数仅为2．45×10-7cm／s，而制成磷脂复合物后渗透系数提高到5．13×10-6cm／s．说明磷脂复合物技术可以明显提高三叶豆紫檀苷的细胞膜渗透性能，提高其跨膜转运效率．Wei等［1］将10-羟喜树碱制备成磷脂复合物后，药物的脂溶性得到显著提高，与HepG2细胞相互作用12 h后，细胞内检测到的药物浓度提高了6．8倍，说明了磷脂复合物促进了10-羟喜树碱的细胞跨膜吸收．Saoji等［19］为提高马齿笕提取物的溶解度与生物渗透性，在马齿笕药物制备的过程中引进了磷脂复合物技术．结果证实，马齿笕提取物磷脂复合物能显著提高马齿笕的溶解度、体外释放能力及渗透能力．

2．2 提高药物的生物利用度 游离药物与磷脂相互作用形成复合物后，药物就赋有磷脂的优势，可以改善药物在胃肠道或经皮吸收，从而使得血药浓度增加；另一方面，磷脂对药物又可起到保护作用，降低清除作用，故药物生物利用度显著提高．刘莎莎等［21］将利用磷脂复合物技术制备丹参素磷脂复合物后，给SD大鼠灌胃，然后考察丹参素游离药物和丹参素磷脂复合物在大鼠体内的药代动力学，结果发现制备成磷脂复合物后，丹参素的Tmax和AUC均显著提高，说明磷脂复合物可以增加丹参素在体内的循环时间，提高体内的生物利用度．Tan等［6］将吴茱萸碱（EVO）与磷脂在乙醇／四氢呋喃混合溶液中制备EVO-磷脂复合物，口服给药后发现EVO-磷脂复合物与游离吴茱萸碱相比，其生物利用度提高到218．8%．

2．3 延长药物作用时间 磷脂复合物由于使用了大量的磷脂作为药物基质，使得药物的释放作用延缓，作用时间延长．如局部抗水肿药物甘草次酸药物活性仅能持续24 h，而甘草次酸磷脂复合物在以相同方式用药24 h后，抗水肿活性仍保持在80%以上，药物在体内循环发挥疗效的作用时间明显延长［22］．抗炎药物双氯芬酸的体内半衰期较短仅为0．9 h，为延长其作用时间，将双氯芬酸与卵磷脂和磷脂酰乙醇胺制备成磷脂复合物后，药物的消除半衰期延长至2．9 h，药物作用时间显著得到提高［22］．Wu 等［23］给予大鼠口服黄芩苷磷脂复合物后，采用HPLC法检测大鼠血浆中黄芩苷的浓度，结果发现黄芩苷及其磷脂复合物的 Cmax分别为 0．42 μg／mL 和 0．90 μg／mL，达峰时间分别为5．3 h和6．1 h，说明磷脂复合物使黄芩苷的体内生物利用度显著提高，并延长了药物体内作用时间．

2．4 促皮渗透作用 磷脂作为生物膜的主要组成成分很容易透过皮肤．因此将药物与磷脂制备形成复合物后，就可以借助磷脂的脂溶性，较易透过表皮屏障进入真皮，然后解体释放药物发挥疗效．Frankenburg等［24］研究发现，将两性霉素B制备形成磷脂复合物后，其透皮吸收能力明显强于两性霉素B游离药物，与单独使用两性霉素B相比较，两性霉素B磷脂复合物的疗效优于仅使用两性霉素B游离药物10倍剂量的疗效．离子型非甾体抗炎药物吲哚美辛，亲水较强，脂溶性较弱，较难透过皮肤被吸收．但将其制备形成磷脂复合物后，吲哚美辛的脂溶性显著增强，油水分配系数明显增大，其透皮吸收系数由原来的 0．57×10-3cm／h 增大至 1．19×10-3cm／h，改善了吲哚美辛的透皮吸收能力，大大提高了吲哚美辛的生物利用度［22］．

2．5 降低毒副作用 磷脂是天然来源的脂类，具有良好的生物相容性．在药物磷脂复合物中，宏观上，磷脂将药物包裹可以降低药物毒性；微观上，磷脂分子与药物的毒性基团相互作用或磷脂分子中的长脂肪链将有毒基团包裹，从而减少不良反应的发生［25］．Bombardelli等［26］研究发现，将抗水肿药物皂角苷制备成磷脂复合物后作为搽剂涂于小鼠耳部，有效解决了皂角苷口服吸收困难的问题，降低了药物对皮肤的刺激作用，从而避免了注射给药时易引起血管毒性反应等副作用．抗真菌药物两性霉素B，治疗窗较窄，毒性作用较大，在临床使用中很难达到有效治疗剂量．利用磷脂复合物技术制成两性霉素B磷脂复合物后，其LD50增大了10倍以上，因此扩大了治疗窗范围，提高了用药安全性，降低了毒副反应的发生率［27］．

2．6 利于制备相关药物剂型 近年来，众多研究者试图通过纳米粒、胶束、亚微乳、凝胶等制剂新技术来解决诸多临床药物的溶解性差、毒副作用大、生物利用低等问题，虽然取得了一定成效，但某些难溶性的药物在制备以上新剂型时，依然存在制剂困难、包封率低等问题．而磷脂复合物技术可极大改善这些难溶性药物的理化性质，使难溶性药物被高效地包裹于脂质纳米粒、胶束或亚微乳中，从而提高药物分散性、在胃肠道的吸收效率及生物利用度．Zhang等［28］将大豆苷元制备成磷脂复合物后，极大地改善了大豆苷元的脂溶性，成功制备了包封率高达91．73%的大豆苷元磷脂复合物纳米粒，药代动力学表明大豆苷元磷脂复合物纳米粒在肠道的吸收效率远远高于大豆苷元磷脂复合物，提示药物磷脂复合物继续制备成纳米制剂后，生物利用度进一步提高．桑黄素具有抗炎、抗氧化及抗癌的多重功效，但由于其水溶性差，口服的给药方式极大地限制了其生物利用度．Zhang等［29］将桑黄素制备成磷脂复合物后，桑黄素的脂溶性显著提高，更有利于制备纳米微乳．且体内药物动力学实验证实，单独口服桑黄素的生物利用度仅为0．45%，而分别单独口服桑黄素磷脂复合物和桑黄素磷脂复合物纳米微乳，桑黄素的生物利用度分别提高到541．73%和722．84%．说明与桑黄素和桑黄素磷脂复合物相比较，桑黄素磷脂复合物纳米微乳更有利于提高桑黄素的生物利用度．将瑞舒伐他汀钙制成磷脂复合物后包裹于脂质纳米球中，可以增加药物经淋巴途径的肠内吸收［30］．因此，将药物磷脂复合物制成相应的药物剂型，不仅方便给药，而且能够显著改善药代动力学参数．

3 磷脂复合物在药物开发方面的应用

3．1 疏水性药物的磷脂复合物 利福平为一线抗结合药物，但由于其疏水性、在肠道的吸收较差，导致生物利用度较低．Singh等［15］考察利福平磷脂复合物的小鼠口服生物利用度发现，与口服游离利福平相比较，小鼠血浆中利福平的 Cmax由 48．5 μg／mL 上升至54．3 μg／mL，利福平半衰期由 1．5 h 延长至 8．3 h，药时曲线下面积由 147．71 μg／mL·h 和 472．4 μg／mL·h，形成磷脂复合后利福平的口服生物利用度显著提高．芹菜素为疏水性药物，存在于多种植物当中，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等多种生理功效，但其临床应用大大受限于其较差的水溶性、较快的代谢过程和较低的口服生物利用度．Telange等［31］研究证明，将芹菜素制备成磷脂复合物后，显著提高了芹菜素的溶解性能、体内生物利用度及抗氧化活性作用．

3．2 脂难溶性药物的磷脂复合物 生物体内存在多种生物膜结构，药物进入机体内必须跨过这些生物膜才能发挥疗效．脂难溶性药物由于其亲水性的特征，很难跨越生物膜，且容易降解失活，因而直接应用时，生物利用度较低．胡雄彬［32］将亲水性的胰岛素制备成磷脂复合物后，胰岛素脂溶性大大提高，并能成功制备胰岛素磷脂复合物-微乳，避免了口服胰岛素被大量降解，较好地保护了胰岛素活性，提高了生物利用度．芦丁为黄酮类化合物，广泛存在于植物中，研究［33-35］表明其具有抗炎、抗氧化及抗癌等多种功效，但由于脂溶性较低，始终限制其应用和发展．王继勇等［36］采用溶剂法制备芦丁卵磷脂复合物后，含量检测发现芦丁在正辛醇中的溶解性由142．4 μg／mL增至 1261．0 μg／mL，亲脂性显著提高．

3．3 水不溶脂不溶类药物的磷脂复合物 水、脂均难溶类药物的给药形式、生物利用度等是现在研究急需解决的问题．葛根素在水和油性溶剂中的溶解度均较小，李颖等［18］采用溶剂法制备葛根素磷脂复合物后，在蒸馏水、0．1 mol·L-1HCl和 PBS （pH 6．8）中的溶解度和油水分配系数均有所提高．10-羟基喜树碱具有光谱的抗肿瘤活性，但由于其不溶于水，在有机溶剂中溶解性也很低，使其较难制备得到合适的给药剂型．通常利用加碱成盐的方式溶解，但是这样抗肿瘤活性大大降低．Wei等［1］采用溶剂蒸发法制备10-羟基喜树碱磷脂复合物，提高了10-羟基喜树碱的脂溶性，并进一步采用高压均质法制备10-羟基喜树碱磷脂复合物纳米粒，使肝癌细胞对10-羟基喜树碱的摄取率大大提高，有利于提高其生物利用度．

3．3 生物大分子类药物的磷脂复合物 疫苗只有在同时具有B、T细胞抗原时才能刺激抗体的产生．以磷脂为载体平台，将B细胞抗原和T细胞抗原同时复合到磷脂分子上，则可得到高效价的抗体．将磷脂与多糖类物质（如海藻酸盐、壳多糖等）形成制剂再与抗原复合形成磷脂复合物，该复合物可明显提高抗原的免疫作用［37］．Buroru 等［38］将胆甾醇-PC-皂角苷磷脂复合物与疫苗联合使用明显降低了疫苗使用过程中的不良反应．

研究［39］证实，组成细胞膜主要成分的两亲性磷脂分子与蛋白质形成复合物后，可增加药物的稳定性和脂溶性．Peng等［40］研究发现，将人重组白蛋白制备成磷脂复合物可有效控制其在体内的释放，延长药物在体内作用时间，从而更好地促进成骨分化．亲水性的胰岛素制备成磷脂复合物后，其脂溶性也明显增加，将胰岛素包裹进入纳米粒中，可得到速效、长循环的胰岛素制剂［41-42］．同时，将蛋白质类药物与磷脂形成复合物后，可大大提高蛋白质的高级结构，避免环境对其引起的凝聚、变性或失活．

3．4 金属离子磷脂复合物 由于天然磷脂带有负电荷，可于带异性电荷的药物相互吸附．金属离子物质大多带有电荷，因此很容易与磷脂相互作用形成稳定的复合物．早在1993年，Vazquez等［43］就成功制备了Zn2+磷脂复合物用于触发纳米脂质体药物的释药．在一定条件下，将Ca2+与磷脂和蛋白质形成复合物后，可极大地提高蛋白质的热稳定性［44］．

3．5 天然产物活性成分的磷脂复合物 天然产物中含有多种具有明显的药理活性的成分，但大多数药理活性成分（如多酚类、黄酮类等）均存在脂溶性差、口服生物利用不高、不良反应多或胃肠道刺激性较大等缺点，给中草药的活性成分开发及其临床应用带来了诸多困难．磷脂复合物技术可改变药物的多种理化性质，如溶解度、渗透性等，最终改善药物的生物利用度．如木通皂苷具有多种药理活性，但口服生物利用度不高，Shen等［45］将其制备成为磷脂复合物纳米制剂后，在正辛醇当中的溶解度提高了11．4倍，脂溶性显著增加，体内检测结果表明药物Cmax显著增大，血药峰浓度达峰时间明显缩短．严红梅等［46］将宝藿苷I制备成磷脂复合物后，发现其对MCF-7细胞的毒性作用增强，且该细胞对药物的摄取率也大大提高．岩白菜素是中药厚叶岩白菜中的主要有效活性成分［47-48］，主要用于慢性支气管炎治疗［49］．为了增加岩白菜素的口服生物利用度，Qin等［50］将其制成岩白菜素磷脂复合物，其Cmax和AUC0→∞均显著增加，且与游离药物相比，其口服生物利用度增加了439%．这些研究表明，磷脂复合物可以改善天然产物活性成分的性质，提高活性，是一种理想的给药系统．

4 展望和结语

磷脂主要来源于动植物，具有一定的药理活性，同时由于其生物相容性较好且安全无毒，被广泛应用于药物辅料包括磷脂复合物的制备，以改善药物的一些不良理化性质，提高生物利用度．目前，对于磷脂复合物的研究越来越多，但大多数均停留在基础研究上，缺乏对药理作用机制和复合物形成机制等的研究．随着科学技术的发展和实验手段的不断进步，我们应深入研究磷脂复合物的形成机理、处方工艺的验证以及体内安全性评价等，使磷脂复合物可以真正地应用于临床，提高药物的使用效率．

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Application of phospholipid complex technique on drug research

GUAN Ya-Wen1， YAO Qiu-E2，3， ZHAO Yu3， SHI San-Jun21Department of Internal medicine， Wuhan Eastlake Hospital，Wuhan 430074， China；2Department of Pharmacy， Daping Hospital，Third Military Medical University， Chongqing 400042， China；3Department of Pharmacy， The University-Town Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 401331， China

Drug-phospholipid complex is one of the newest lipid based carriers and fast growing attractive ways of delivering drug based on the charge migration effect．The preparation method of phospholipid complex is simple and feasible，and it can improve both of the lipophicity and hydrophilicity， increase the drug stability，delay the release of drug in vivo，improve the bioavailability and reduce side-effects．Recently， as a new drug delivery system，phospholipid complex has been widely used to carry drugs for practical application．The current review represents the preparation and function of drug-phospholipid complex and potential applications of phospholipid complex as a carrier of bioactive compounds．

phospholipids； drug-phospholipid complex； novel drug delivery system

R914

A

2095-6894（2017）11-12-06

2017-06-07；接受日期：2017-06-23

国家自然科学基金（81402876）

管雅文．E-mail：elegantguan＠ 163．com

石三军．博士，副研究员．研究方向：创新药物与肿瘤靶向递送药物．E-mail：shisanjuns＠ 163．com