白血病细胞源外泌体的作用研究进展*

张娟娟， 李瑞玮， 贺继刚， 欧阳红梅， 撒亚莲△

(1昆明理工大学附属医院，云南省第一人民医院临床基础医学研究所， 云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，云南 昆明 650050；云南省第一人民医院 2心脏大血管外科， 3临床检验中心， 云南 昆明 650032)

·综述·

白血病细胞源外泌体的作用研究进展*

张娟娟1， 李瑞玮1， 贺继刚2， 欧阳红梅3， 撒亚莲1△

(1昆明理工大学附属医院，云南省第一人民医院临床基础医学研究所， 云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，云南 昆明 650050；云南省第一人民医院2心脏大血管外科，3临床检验中心， 云南 昆明 650032)

白血病细胞； 外泌体； 生物学功能； 分子机制

白血病(leukemia)是一类造血干/祖细胞恶性克隆性疾病。外泌体是活细胞分泌到胞外的一种纳米级的微囊泡，是细胞间对话的信息和物质载体[1]。外泌体携带亲本细胞来源的蛋白质、核酸(mRNA、microRNA和DNA等)及脂质等生物信息分子，可近距离和/或经体液流动远距离、特异性调控靶细胞的生理和病理活动[2-3]。靶细胞摄取外泌体的途径主要有网格蛋白介导的内吞途径、小窝蛋白依赖型内吞途径和巨胞饮途径。外泌体主要通过以下几种方式对受体细胞发挥调控作用：其一是通过外泌体携载亲本细胞的配体与靶细胞的受体结合，进而激活或抑制靶细胞内的信号通路；其二是将亲本细胞膜的受体转移给靶细胞，使靶细胞获得“新的”受体信息；其三是把亲本细胞的蛋白质和核酸等物质传递给靶细胞，赋予靶细胞“新的”生物学功能；其四是外泌体作为载体，将亲本细胞完整的细胞器或致病因子(如人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒或肮病毒)转移给靶细胞。已有的研究表明，白血病细胞源外泌体在疾病进程中扮演着重要角色，是探索白血病发病机制以及寻找生物标记物的切入点，同时也是肿瘤疫苗的免疫增强剂[2-4]。

1 白血病细胞源外泌体的生物学特性

外泌体是活细胞多囊泡体(multivesicular bodies，MVB) 的外膜与细胞膜融合，将其腔内的小囊泡释放到细胞外的磷脂双层膜包被的纳米级囊泡，又被称为胞外体或微囊泡[5]。外泌体携带与其起源和发生过程相关的非特异性结构蛋白，例如Alix、TSG101、整合素和4次跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81和CD82)、脂质相关蛋白flotillin和磷脂酶等；大部分外泌体还携带有热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70或90；另外，外泌体还携带有亲本细胞特征性的结构蛋白，这类蛋白质与外泌体的特异性生物学功能有着密切联系，例如T淋巴细胞来源的外泌体携载有T细胞受体(T cell receptor，TCR)和CD3受体蛋白，B淋巴细胞来源的外泌体富含CD9、CD37、CD19和CD20，树突状细胞(dentritic cells，DCs)来源的外泌体富含人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA) I类和II类分子、CD80和CD86 等共刺激分子、黏附分子以及与胞吞作用有关的膜联蛋白和Rab蛋白等，肠上皮细胞源外泌体含有跨膜糖蛋白A33及各种代谢酶，大多数肿瘤细胞来源外泌体常表达主要组织相容性(抗原)复合物(major histocompability complex，MHC)Ⅰ类分子、Fas和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)等标记物[1-6]。

外泌体直径约为30～120 nm，密度为(1.10～1.18)×103g/L，可通过超速离心法、超滤浓缩离心法、密度梯度离心法、免疫磁珠法、基于聚合物的沉淀法和色谱法等从体液和细胞培养上清中获取[1-7]。当前尚无简便、高效、价廉的外泌体提取方法，文献报道较多的是耗时较长的超速离心法。不同的提取方法获取外泌体的数量、纯度及携带标记物的表达量等方面略有不同。

鉴定外泌体主要是通过观察形态及检测携带的标记物来确认，例如用电子显微镜观察外泌体为纳米级大小和双层膜的杯状结构，用流式细胞术、Wes-tern blot或ELISA检测外泌体携载的标记性蛋白质分子，用qPCR和测序分析外泌体携带的核酸信息等[1-8]。Hong等[9]用CD34+免疫磁珠和/或超速离心法从髓系白血病细胞株Kasumi-1培养上清、AML初发患者和健康对照者外周血浆中分离提取到外泌体，电镜观察到外泌体直径约为30～70 nm，呈杯状，含有CD34、CD105、CD200、CD81、CD63、CD33和CD117蛋白。姚烨等[10]和黄波等[11]报道，K562细胞源外泌体选择性携带BCR/ABL基因和MMP9基因，在核酸和蛋白水平还检测到CD44、CD123、CD96、C-型凝集素样分子(C-type lectin-like molecule-1，CLL-1)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)、程序性死亡受体1、含SH2结构域的肌醇磷酸酶1(SH2 domain-containing inositol 5’-phosphatase 1，SHIP1)、分化抑制因子1、Myc及相关转录因子(E2F1、CEBP-α、CEBP-β、GATA1、FOX3和MEF2C等)在AML源外泌体表达[10-11]。Farahani等[12]用电镜观察到超速离心法获取的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)源外泌体呈杯状，直径约为50～100 nm；用原子力显微镜观察到CLL源外泌体呈两面凸的球形立体结构，直径为(93.5±11.6)nm、高度为(74.8±11.2)nm，携带IgM、 CD19、 CD37、 CD81、 ITGA4、 Gp96、 Lyn、 TSG101、 calnexin和HLA-DR等核酸或蛋白分子的信息。综上所述，白血病细胞源外泌体携带亲本细胞来源的特异性及非特异性核酸、蛋白和脂质等生物大分子信息，但其对亲本细胞、邻近细胞以及远距离靶细胞的调控作用仍有待探讨。

2 白血病细胞源外泌体的作用

2.1白血病细胞源外泌体对骨髓基质细胞的作用 白血病是一类起源于造血干/祖细胞的恶性肿瘤。骨髓基质细胞通过自身分泌的生长因子等活性物质以及与其它细胞的相互作用，维持造血稳态。Fara-hani等[12]用PKH67荧光标记法分别标记CLL初诊患者的血浆及MEC1细胞系培养上清源外泌体，将其与DAPI标记的骨髓基质细胞HS-5共孵育，用荧光显微镜观察到HS-5细胞摄取CLL源外泌体，且细胞增殖能力变强；通过PCR列阵检测到HS-5细胞有84个基因呈显著性差异表达，主要与细胞增殖、凋亡和细胞周期的信号通路有关，其中ATM、c-fos、ITGAV、TNFRSF和PNN基因表达上调, 而E2F1和Bad基因表达下调；用qPCR验证显示c-Fos和ATM在CLL细胞系和临床样本中表达上调；用ELISA检测到细胞核c-Fos蛋白表达增强；上述作用可能与CLL源外泌体富载miR202-3p、miR-21和miR-29等有关。Corrado等[13-14]报道，白血病细胞株LAMA84源外泌体携带双调蛋白(amphiregulin，AREG)，能与HS-5细胞表达的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)结合，经Snail信号通路刺激IL-8和MMP9表达上调，产生的IL-8进一步促进LAMA84细胞的存活和增殖，MMP9通过分解细胞外基质成分，促进白血病细胞的迁移和浸润，从而推进疾病进程。Huan等[15]通过超速离心法从急性髓系白血病(acute myelogenous leukaemia，AML)细胞株HL-60和Molm-14的培养上清中获取外泌体，将其经股动脉移植给荷白血病的NSG小鼠，检测到荷瘤小鼠骨髓基质细胞、亲本细胞携带白血病细胞源外泌体，存留造血干祖细胞(hematopoietic stem progenitor cells，HSPC)的关键基因Scf和CXCL12表达下调，来自荷瘤小鼠和初发白血病患者的HSPC在软琼脂培养基中形成细胞克隆的数量减少，趋化因子受体CXCR4表达下调，使HSPC趋化和迁移能力明显降低，c-Myb、 Hoxa9、 E2F3和SHIP1表达下调使骨髓基质细胞黏附和储留HSPC的能力下降，另外，与HSPC存活、增殖相关的基因Scf、Cxcl12、Angpt1、Tgfb1和Tgfb2在骨髓基质细胞表达下调，上述结果提示，骨髓基质细胞、HSPC和亲本细胞摄取白血病细胞源外泌体后，经自分泌、旁分泌环路形成恶性循环影响造血功能，为白血病细胞侵袭转移做好准备。

2.2白血病细胞源外泌体促血管内皮细胞形成血管样结构 新生血管是白血病病情恶化的标志之一。内皮细胞是骨髓微环境中形成血管的关键成员。已有研究表明，外泌体是白血病细胞与内皮细胞对话的物质与信息载体[16]。Mineo等[17]观察到K562细胞源外泌体促进培养在Matrigel胶中的人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)形成管状血管样结构，给酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和达沙替尼干预后，血管样结构的形成受到抑制。Paggetti等[18]观察到，内皮细胞摄取白血病细胞源外泌体携带的miR-146a、miR-150和miR-155后，形成管状血管样结构的能力增强。Umezu等[19]观察到K562细胞源外泌体富载miR-92a，通过下调整合素α5的表达，使HUVECs的迁移能力增强。Taverna等[20]检测到CML患者血浆和LAMA84细胞培养上清源外泌体上调细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1和IL-8在HUVECs的表达，促进管状结构的形成，呈剂量依赖性，给IL-8中和抗体干预后，成管能力受到抑制；另外，其还下调血管内皮细胞钙黏连蛋白的表达，与β-catenin的共定位从胞膜转移到胞质和胞核。Fang等[21]报道，AML-M3细胞株NB4源外泌体携带PML-RARa 转录本，被HUVECs摄取后，凝血及血管形成能力增强,给全反式维甲酸干预后，外泌体释放减少，血管内皮生长因子和组织因子的表达量也降低，凝血及成管能力减弱。组织缺氧是血管生成的关键性驱动因素，Tadokoro等[22]报道，与正常氧环境(20%O2，24 h)组比较，在缺氧环境(1% O2，24 h)中，K562细胞产生的外泌体携带更多的miR-210，通过调控靶基因EphrinA3和EFNA3的表达参与血管样结构的形成。综上所述，白血病细胞源外泌体促进血管样结构形成，缺氧使其作用增强，为白血病细胞迁移、浸润和转移创造有利的条件。

2.3白血病细胞源外泌体抑制自然杀伤细胞(NK细胞)的溶瘤效应 自然杀伤细胞发挥杀伤作用不需要抗原致敏，是机体抗肿瘤的第一道防线。Szczepanski等[23]检测到AML初诊患者血清源外泌体携带TGF-β1、MICA/B、CD34、CD33和CD117等，TGF-β1经Smad通路下调NK细胞活化性受体NKG2D的表达，抑制NK细胞的杀伤能力，而TGF-β1中和抗体和IL-15能阻断白血病细胞源外泌体对NK细胞的抑制作用。急性T细胞白血病Jurkat细胞株与淋巴瘤Raji细胞株来源的外泌体携带NKG2D的配体MICA/B和ULBP1/2蛋白，这些配体阻碍NK细胞活化性受体NKG2D与肿瘤细胞膜上的配体结合，使NK细胞不能发挥杀伤白血病细胞的作用，且在热疗和氧化应急的情况下，T-B细胞白血病/淋巴瘤细胞源外泌体释放增加，对NK细胞的免疫抑制作用增强[24]。Hong等[9]用CD34+免疫磁珠和/或超速离心法获取髓系白血病细胞株Kasumi-1培养上清及AML初发患者和健康对照者外周血浆源外泌体显示2种方法获取的外泌体均对NK细胞发挥免疫抑制作用。综上所述，白血病细胞源外泌体抑制NK细胞的杀瘤能力。

2.4白血病细胞源外泌体诱导特异性抗白血病细胞的免疫应答 肿瘤细胞的自身免疫原性较弱，不能有效地诱导特异性抗肿瘤免疫应答。外泌体携带亲本细胞的信息，是一种有效的抗原转运呈递载体，能诱导针对肿瘤相关抗原的特异性细胞毒性T淋巴细胞反应(cytotoxic lymphocyte，CTL)[6, 25-26]。Yao等[25]报道，K562细胞源外泌体可将携带的肿瘤抗原负载DCs，诱导MHC-Ⅰ限制的抗原特异性T细胞免疫应答，与单独DCs组或外泌体组比较，能更有效地杀伤靶细胞；在体内实验中观察到，与K562细胞源外泌体孵育的DCs具有更强的抗原特异性的抗白血病作用。Huang等[27]观察到小鼠淋巴细胞白血病L1210细胞源外泌体携带丰富的TGF-β1，将经沉默TGF-β1基因表达后获取的外泌体冲击DCs，制备DC疫苗，能有效诱导CD4+T细胞增殖，分泌Th1细胞因子，诱导抗原特异性CTL应答，有效延长荷瘤小鼠的生存时间，抑制肿瘤生长。陈绍倩等[28-29]将K562细胞源外泌体和K562细胞总RNA分别刺激人DCs，制备DC疫苗源外泌体，观察到K562细胞源外泌体对K562细胞的杀伤作用最强，且明显强于对HL-60细胞的杀伤作用，CpG ODN佐剂能进一步增强这种杀伤作用。Shen等[30]将人AML-M3白血病细胞株NB4源外泌体负载DCs，也观察到抗原特异性CTL的抗白血病细胞的作用。上述研究提示白血病细胞源外泌体能够诱导特异性抗白血病细胞的免疫反应，外泌体有望作为治疗性疫苗用于白血病的临床治疗。

2.5白血病细胞源外泌体作为生物标记物 由于不同亲本细胞源外泌体携载的信息分子不同，在生理和病理情况下，外泌体携载的信息分子也不同，在病理情况下，外泌体的分泌量增加，且外泌体理化性质稳定[6, 31]，从体液中获取外泌体是非侵入性操作。因此，外泌体被认为是生物标记物的理想来源。在血液恶性肿瘤患者的血清中发现有较高浓度的外泌体，它携带亲本细胞源的特异性膜蛋白，而在正常对照者的血清中很少检测到外泌体[16]。白血病源外泌体携带的信息分子随病程不同而变化。CML的自然病程分为3期：慢性期、加速期和急变期。根据CML源外泌体携带的miR-150、miR-155、miR-221和miR-1246的表达水平，能够有效地区分CML病程[32]。miR-150和CD19与CLL不良预后相关[33]；CLL源外泌体携载miR-155的表达量与患者对FCR化疗方案(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)的疗效相关；miR-155低表达的患者对化疗能产生完全应答，而高表达的患者不能产生完全应答，提示预后较差。AML患者在化疗的不同阶段，AML源外泌体富载TGF-β1，3种TGF-β1形式 [TGF-β1前导肽、非活性肽(latency associated peptide，LAP)和成熟TGF-β1] 的表达水平不同,其在病情好转后表达下调[34]。Wojtuszkiewicz等[35]报道，AML源外泌体富载的凋亡相关分子MCL-1、 Bcl-2、 Bax和Bcl-X是辅助诊断、疗效观察、预后判断以及复发预测的有用指标。另外，AML源外泌体携带的信息分子是发现微小残留病灶的指标[36-37]。但外泌体作为标记物在临床应用，尚需要探索简便、快捷的获取方法。

2.6白血病细胞源外泌体的其它作用 细胞恶性增殖是肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞来源的外泌体携带癌基因等信息经自分泌环路和/或旁分泌环路影响亲本细胞的增殖、迁移、浸润等恶性生物学行为[1-4, 6]。Yeh等[38]观察到CLL来源的外泌体富含CD37、CD9和CD63；IgM经B细胞受体信号通路促进外泌体释放；CLL患者接受ibrutinib治疗后，血浆外泌体的浓度降低，结果提示白血病细胞源外泌体能被亲本细胞重摄取，其浓度与疗效相关。Raimondo等[39]用超速离心法提取CML细胞株LAMA84源外泌体，经TGF-β1激活Smad及其下游信号通路ERK、Akt、NF-κB和MAPK等，使抗凋亡分子Bcl-W, Bcl-xL和survivin表达上调，而诱导凋亡分子Bad，Bax和PUMA表达下调，从而有利于细胞存活和增殖。白血病细胞源外泌体携载TGF-β1抑制辅助T细胞和细胞毒性T细胞分泌Th1型细胞因子，诱导CD4+CD25+HighFOXP3+的调节性T细胞扩增，Smad2/3和STAT3的磷酸化蛋白表达上调，抑制免疫应答的能力增强[40-41]。总而言之，白血病细胞源外泌体对亲本细胞、邻近细胞和远距离靶细胞发挥调控作用仍在不断地发现中，通过探讨外泌体的功能，将有助于挖掘白血病的发病机制，为防治白血病提供新视野。

3 展望

白血病细胞源外泌体携带特异性的白血病细胞信息分子，是发现生物标记物、探讨疾病进程及发病机制的重要窗口。白血病细胞源外泌体与亲本细胞之间存在自分泌和正反馈的调节环路，使白血病细胞进一步获得生存能力；其次，外泌体通过驯化造血微环境，使白血病细胞的存活、增殖和迁移浸润等恶性生物学行为得到加强；另外，它还通过体液流动，对远程靶细胞发挥调控作用。但目前对外泌体的生物起源及分泌和摄取，其对受体细胞靶向调控的机制等问题尚不十分清楚，希望通过深入探讨外泌体的生物学特性及其作用机制，为外泌体应用于临床奠定理论基础。

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Progress on role of exosomes derived from leukemia cells

ZHANG Juan-juan1, LI Rui-wei1, HE Ji-gang2, OUYANG Hong-mei3, SA Ya-lian1

(1TheAffiliatedHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology,InstituteofClinicalandBasicMedicalSciences,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,YunnanProvincialKeyLaboratoryforBirthDefectsandGeneticDiseases,Kunming650050,China;2DepartmentofCardiothoracic-VascularSurgery,3DepartmentofClinicalLaboratory,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China. E-mail: sayalian@126.com)

Exosomes are bilayer-lipid membrane nanovesicle from almost all living cell types which are involved in intercellular substance transporting and signaling communication. Exosomes are 30～120 nm in diameter, can transfer bioactive molecules including DNA, RNA, microRNA, protein as well as lipids derived from parents’ cells to recipient cells by body fluids, and specifically influence their physiological or pathological conditions. Leukemia is due to malignant proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells. It was reported that leukemia cells derived exosomes play a key role in disease progression, drug resistance, and predict prognosis. This paper will outline the role of exosomes derived from leukemia cells and provide important information to help explore the molecular pathogenesis, biomarker as well as therapeutic target of leukemia.

Leukemia cells; Exosomes; Biological functions; Molecular mechanism

1000- 4718(2017)12- 2287- 06

2017- 08- 26

2017- 10- 19

国家自然科学基金资助项目(No. 31460298； No. 81460073)；云南省科技厅-昆明医科大学联合专项应用基础研究项目(No. 2014FB092； No. 2014FB099); 云南省卫生厅内设机构资助项目(No. 2017NS228)

△通讯作者 Tel: 0871-63648772； E-mail: sayalian@126.com

R733.7； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.029

(责任编辑： 卢 萍， 余小慧)