调脂药在糖尿病视网膜病变治疗中的基础与临床研究进展

杜军辉 ，李蓉 ，舒雅 ，林小波

调脂药在糖尿病视网膜病变治疗中的基础与临床研究进展

杜军辉1，李蓉2，舒雅2，林小波2

糖尿病视网膜病变发生与血脂水平异常有着密切联系。应用调脂药可对血-视网膜屏障起到保护作用，减轻血管内皮细胞损伤，减少视网膜炎症反应，有助于控制糖尿病视网膜病变的发展。在该病的临床治疗过程中，通过检测血脂指标，对于血脂水平异常的糖尿病视网膜病变患者应用调脂药进行辅助治疗，可以更好的控制糖尿病视网膜病变，减少由此造成的视力损伤。本文就调脂药在糖尿病视网膜病变治疗中的基础与临床研究进展进行了综述。

糖尿病视网膜病变；糖尿病；调脂药；血脂

血糖控制水平、糖尿病病程及患者血脂异常与糖尿病视网膜病变 （diabetic retinopathy,DR）发生与进展有着密切联系。其中长期高血脂不仅影响血糖控制，也是DR进展的一个危险因素：高血脂容易产生微血栓，破坏血-视网膜屏障，使DR患者微循环障碍进一步加重[1]。另一方面，近年研究发现调脂药物对糖尿病动物视网膜有保护作用，或可延缓DR患者的病变进展。因此，如何选用调脂药防治DR进展、减少糖尿病眼终点事件发生，就成为了一个值得研究探讨的问题。本文对近年来的相关研究情况进行了综述。

1 血脂异常与糖尿病视网膜病变相关研究

1.1 血脂概述

所谓的血脂，指的是血浆中固醇、糖脂、磷脂等类脂与胆固醇、三酰甘油等中性脂肪的总称。一般来说，胆固醇和三酰甘油是血脂中的重要成分，三酰甘油与人体能量代谢有着密切联系，而胆固醇主要参与胆汁酸、类固醇激素、细胞浆膜的合成。胆固醇、三酰甘油作为非极性分子，与血浆中的载脂蛋白结合，生成脂蛋白复合物。三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白A1是临床检测的重要指标。

1.2 血脂异常与糖尿病视网膜病变的关系

低密度脂蛋白、三酰甘油异常与糖尿病视网膜病变存在相关性[2]。有研究应用早期糖尿病视网膜病变治疗研究（Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study,ETDRS）分级与视网膜彩色眼底像系统诊断对1736例2型糖尿病DR患者进行分析，结果发现此类患者的三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇及血清胆固醇水平较高，且低密度脂蛋白胆固醇、血清三酰甘油与DR存在相关性[3]。Mohan等[4]的研究显示，在有效控制糖尿病代谢情况下，糖尿病黄斑病变患者的低密度脂蛋白水平与血清三酰甘油水平高于无视网膜病变患者。

低密度脂蛋白和高密度脂蛋白分别是糖尿病视网膜病变及2型糖尿病患者肾脏微血管病变的独立危险因素[5]。有研究表明，低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值与糖尿病发展有着密切联系[6]，当有效控制1型糖尿病代谢水平后，伴有黄斑病变患者的低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值及三酰甘油与高密度脂蛋白比值水平高于无视网膜病变患者，低、高密度脂蛋白与糖尿病黄斑水肿及糖尿病视网膜病变呈正相关[7]。

有研究指出，泪腺中载脂蛋白Al浓度上升，与DR发展呈一定相关性[8]。基因多态性研究结果表明，载脂蛋白E基因的等位基因可能决定着2型糖尿病视网膜硬性渗出程度，并且是造成视力缺失的危险因素。另有研究结果显示，载脂蛋白Al水平与糖尿病视网膜病变呈负相关，载脂蛋白B以及载脂蛋白B与载脂蛋白Al的比值与糖尿病视网膜病变呈正相关[9]。

1.3 血脂异常引发糖尿病视网膜病变的机制

糖尿病的状态下生成的晚期糖基化终末产物容易引发脂质过氧化终产物沉积。血管壁脂蛋白脂质发生过氧化反应后，局部生成活性羰基物质，对巨噬细胞募集起到介导作用，促进巨噬细胞活化，加快致炎因子的产生，造成血管壁功能与结构紊乱。而高胆固醇血症可使一氧化氮自由基增加，抑制一氧化氮形成，使血管内皮细胞出现功能障碍[10]，进而导致DR的发生。

载脂蛋白Al是具有血管保护性作用的高密度脂蛋白结构蛋白，能够对低密度脂蛋白氧化起到抑制作用，避免因脂质异常引发的血管内皮功能及细胞毒性障碍，起到保护血管的作用。载脂蛋白B是低密度脂蛋白的主要成分[11]，主要起运输胆固醇与三酰甘油作用，水平过高可使动脉粥样硬化颗粒出现氧化，造成动脉血管壁出现毒性。学者推断，血脂不会直接给血管内皮细胞造成损伤，主要是在后期破坏视网膜血管，造成脂质渗出，引发糖尿病黄斑水肿，所以血脂异常在糖尿病微血管病变严重时期才具备致病作用[12]。血管内皮生长因子也是该致病过程的重要参与者[13]。

2 调脂药治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

目前来看，调脂药共分为四种，分别是他汀类、贝特类、烟酸衍生物与烟酸、胆酸结合树脂。临床需要依据患者血脂水平与高血脂种类，合理选用调脂药。他汀类与贝特类药物是现阶段常用的调脂药物，两者不仅具备较好的降血脂作用，还被广泛应用于治疗糖尿病视网膜病变。有研究指出，调脂药能够对血-视网膜屏障起到保护作用，维持血管内皮细胞功能正常，缓解视网膜炎症反应，阻滞糖尿病视网膜病变进一步恶化[14]。

2.1 他汀类药物

他汀类药物发展于70年代后，主要起到降低三酰甘油水平作用。药理机制是对胆固醇合成限速酶进行竞争性抑制，降低胆固醇合成，促进低密度脂蛋白分解代谢，并对极低密度脂蛋白合成起到抑制作用。现阶段常用的他汀类药物，包括西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、血脂康。糖尿病视网膜病变治疗中应用他汀类药物，主要是因为他汀类药物具有降血脂、抗血小板聚集、抗炎、维持血管内皮细胞功能正常等作用[15]。

Li等人，运用体内实验法，选取雄性db/db小鼠（13周龄），制作糖尿病小鼠模型，按照数字随机法，分为对照组与洛伐他汀组，对小鼠炎症反应程度、紧密连接蛋白含量、视网膜血管渗透性进行检测，结果发现，细胞间黏附分子-1与肿瘤坏死因子-α的表达量呈上升趋势，实施洛伐他汀药物治疗后，细胞间黏附分子-1与肿瘤坏死因子-α的表达量明显较少，且改善了血管渗漏[16]。随后应用体外细胞培养方式，把人视网膜色素上皮细胞株与视网膜血管内皮细胞暴露于洛伐他汀、肿瘤坏死因子-α的培养液中培养24 h，蛋白质免疫印迹法检测相关指标，结果发现，洛伐他汀能够修复视网膜屏障，对血-视网膜屏障可起到保护作用[17]。

2.2 贝特类药物

贝特类药物作为苯氧芳酸衍生物，能够使血液中的载脂蛋白Ⅰ、载脂蛋白Ⅱ、脂蛋白脂酶、高密度脂蛋白含量增加。目前临床常用的贝特类药物有苯扎贝特和吉非贝齐等。有研究指出，血管内皮细胞中存在大量的过氧化物酶体增生激活物受体，非诺贝特能够促进血管内皮细胞中过氧化物酶体增生激活物受体的形成，该受体具备保护神经、抗氧化、抗炎作用[2]。

有研究选用对照方法，选取2型糖尿病合并非增生性视网膜病变患者作为研究对象，分别实施常规治疗与非诺贝特治疗，治疗2年后，非诺贝特治疗组的激光光凝治疗总次数与治疗例数低于常规治疗组[18]。另外，也有研究结果表明，合理应用调脂药，有助于延缓糖尿病视网膜病变发展[19]。然而，关于调脂药的最佳用剂量，尚未有统一的参考数据，需要相关人员就其展开深入研究。

2.3 烟酸衍生物与烟酸

烟酸衍生物、烟酸缓释剂及烟酸，均属于维生素B族。它主要对游离脂肪酸代谢、甘油二酯乙酰转移酶的合成起到抑制作用，以降低极低密度脂蛋白的分泌与三酰甘油的肝脏合成，具有抗动脉粥样硬化、降血脂功效。另外，烟酸还具有促进血管扩张、抑制血小板聚集、降低胆固醇作用。但该类型药物在临床中应用较少，可作为他汀类药物的补充应用[2]。

2.4 胆酸结合树脂

胆酸结合树脂是胆固醇吸收抑制剂，不可逆结合胆汁酸，抑制肝肠循环，同时对脂类吸收起到抑制作用。考来替泊、考来烯胺是临床常用的两种胆酸结合树脂类药物。研究发现，在基因层面中，考来烯胺借助某种受体调节给2型糖尿病大鼠胆汁酸代谢造成一定影响，血胆固醇异常能够间接调节受体或借助某种分子机制，影响着糖尿病视网膜病变的发生发展[20]。多数糖尿病患者伴有血胆固醇水平上升，血清胆固醇水平升高可以促进一氧化氮自由基的失活，对一氧化氮形成起抑制作用，导致血管内皮功能障碍，从而引起视网膜的硬性渗出，促进糖尿病视网膜病变的发展[21-22]。而胆酸结合树脂类药物可以通过降低胆固醇延缓糖尿病视网膜病变的发展。

3 展望

血脂异常与DR的发生发展有重要联系，合理应用调脂药能够维持血管内皮细胞功能正常，对炎性因子表达进行抑制，起到保护视网膜屏障、降血脂作用。尽管现阶段已经有大量研究指出调脂药能够起到抑制新生血管、抗氧化、抗炎作用，但关于改善微血管渗透的研究相对较少，需要有研究就调脂药在糖尿病视网膜病变治疗与糖尿病视网膜病变的发病机制进行深入探索。

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Progress of experimental and clinical researches on diabetic retinopathy managed by lipid-lowering agents

DU Junhui,LI Rong,SHU Ya,et al.Ophthalmology Department,Ninth Hospital of Xi'an,Xi’an710054,China

Diabetic retinopathy is closely related to abnormal blood lipid level.Application of lipid-lowering agents has played a critical role in protecting the blood-retinal barrier,reducing vascular endothelial cell damage as well as attenuating retinal inflammation and therefore to help control the development of diabetic retinopathy.In management of this disease,extra treat-ment with lipid-lowering agents for patients with diabetic retinopathy whose blood lipid profile was abnormal could better control the progress of diabetic retinopathy and reduce visual damage.In this paper,current progress of experimental and clinical researches on treatment of diabetic retinopathy by lipid-lowering agents was reviewed.

diabetic retinopathy;diabetes;lipid-lowering agents;blood lipid

R774.1

A

1002-4379（2017）04-0266-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.04.015

西安市卫生局科技基金（2013020）；西安市社会发展引导计划－医学研究项目[SF1508（3）]；陕西省自然科学基础研究计划—面上项目（2016JM8018）

1西安市第九医院眼科，西安710054

2西安医学院第一附属医院，西安710032

李蓉，E-mail：rechlrong198222@163.com