雌激素替代治疗的药物应用及研发现状

汪海仙

雌激素替代治疗的药物应用及研发现状

汪海仙

雌激素替代治疗；雌性激素；药物研发

激素替代治疗（hermone replacement treatment，HRT）是指当患者体内激素不足，在治疗过程中接受天然激素或者替代激素的一种治疗方法，主要是针对绝经后妇女的激素或类激素的补充治疗。除此之外，广义上还包括雄激素的补充治疗以及变性后的激素补充。雌激素替代疗法的药物治疗并不局限于具有甾体结构的天然激素，具有雌激素样作用的药物都属于HRT治疗的药物范畴。

随着人类寿命的延长，绝经期占据了女性生命周期的三分之一，因此，对于绝经期内妇女激素水平的改变和由此带来疾病风险研究及治疗显得尤为重要。雌激素主要由卵巢内膜细胞产生，在颗粒细胞协助下，胆固醇首先转化为雄烯二酮、雌酮再经芳构化得到雌二醇及雌酮，此外，在黄体和胎盘中也有部分雌激素产生。雌二醇作为人体最重要的雌激素，每日产生量约为700μg，主要在卵泡中形成，当它与雌激素受体（ER）后，附着于特定基因上控制着该基因的表达量，我们把这段基因称为“雌激素反应元件”，这种作用过程称为雌激素介导的“基因组效应”。另外一种作用过程是雌激素的“非基因组效应”，其是通过作用于G蛋白偶联受体或细胞膜雌激素受体，诱导细胞内的第二信使产生反应应答。雌激素受体主要有α和β两种亚型，大部分都集中在细胞质以及细胞核中，只有2%的受体在细胞膜上表达。在绝经期内，由于17-β-雌二醇的减少以及卵泡刺激激素的增加，导致生理开始变化，基于这种机制，补充的雌激素和雌激素受体结合，通过基因组效应或者非基因组效应，以达到改善女性绝经后症状的目的。但是雌激素替代治疗（HRT）并未考虑到绝经后雌激素受体的含量改变，雌激素受体在绝经后妇女体内是否会代偿性的增加到现在为止并没有文献报道。值得肯定的是，目前国内外研究均明确了激素替代疗法可以降低体内卵泡刺激激素和增加雌二醇含量[1]。对于雌激素替代疗法，临床上用于改善围经期症状是得到肯定的，但针对于其治疗疾病的相关性或者副作用研究，往往都存在着较大的争议。

1 HRT的治疗与争议

雌激素替代疗法在涉及到心血管治疗效果领域中，目前文献呈现出截然相反的结论：使用HRT能增加或者减少绝经后妇女心血管病的发生率或者死亡率[2-3]，不过大多数文献认为其作用是负面的。在骨质疏松治疗方面，特别针对于绝经后骨质疏松的治疗，HRT治疗的结果报道也是相对的。有报道显示，雌激素可减少骨质疏松的发生率[4]。与之对应的是Machuk等[5]的研究，HRT不能减少股骨骨折或其它部分骨折的发生率。对于老年性痴呆的发病原因，有学者认为其发生与体内雌激素缺乏有关，有文献报道了未使用雌激素治疗的妇女，其老年性痴呆的发病率高于使用雌激素治疗者。近五年内的临床随访观察发现[6]，排除其它痴呆的相关因素后，单纯使用雌激素治疗要比雌激素和孕激素联合使用治疗更具危险性。而另外一个实验结果显示，HRT对老年性痴呆没有任何预防和治疗作用，相反，补充雄性激素却对老年性痴呆有益[7]。对于这些截然相反的治疗结论，同样涵盖了各种癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫肌瘤等。目前，国际官方唯一批准的只是用雌激素或者雌激素联合孕激素的治疗妇女绝经期综合征，对于其风险的控制并未提及。此外，值得我们深思的是为什么会有数万篇的文献在HRT各个治疗领域中同时呈现了两种完全相反的结论？最近的一篇文章或许可以说明这个问题[8]。文章指出，绝经后雌激素受体含量不明确，以及体内雌激素的前体——去氢表雄酮在人体内含量的个体差异非常大。这两个事实说明所有HRT的治疗研究只是基于雌激素的减少而不考虑受体含量变化以及雌激素前体的含量变化，都是有缺陷的。我们认为个体差异大这可以解释这种HRT治疗结论模糊不清甚至截然相反的现象。

2 HRT临床用药进展

鉴于以上雌激素替代疗法的各种副作用，有文献[9]认为，选择性高的雌激素β受体激动剂可以缓解绝经后妇女综合征的症状但同时不会有心血管以及癌症风险的副作用，无疑，这将是又一个HRT类新药的研发主要方向。同样，因为激素替代疗法的副作用，临床上多使用低剂量的药物来考察治疗围经期妇女综合征，Mattsson等[10]用超低剂量0.5mg的雌二醇以及0.1mg的醋酸炔诺酮为组合治疗围经期妇女综合征，来自169个样本跟踪了52个月，结果显示，低剂量的药物治疗降低了治疗的副作用。奥培米芬[11]是一种雌激素受体调节剂，临床上用于改善性交困难等症状，目前已经上市。Moreira等[12]认为，相比于过去用于治疗的HRT药物，植物雌激素作为一种可以选择的激素替代疗法，具有更好的安全性和有效性并值得推广。植物雌激素最大的特点在于它的双向作用，即雌激素样作用和抗雌激素样作用，当人体内雌激素含量不足时，服用植物雌激素可以表现出雌激素样作用，而当体内雌激素含量过高时，则表现出抗雌激素样作用。植物雌激素的种类包括大豆异黄酮、香豆雌酚、木酚素、茋类等，在结构上，这些植物雌激素与体内雌激素的结构相似，实际应用的研究结果显示，植物雌激素作为HRT治疗方案效果显著，并且副作用很小。有部分报道涉及到植物雌激素的饮食疗法（也就是常说的多吃豆制品）可以预防与缓解更年期间的综合征，但是没有推荐哪种类型和多少剂量的植物雌激素是有效的。对于HRT用于绝经期抑郁症的研究，结果往往是正面的，谢萍[13]在考察了围经期妇女用HRT治疗后，发现她们的精神症状有了明显的改善。目前药店里可以买到的植物雌激素仅限于大豆提取物——大豆异黄酮。在HRT治疗过程中，目前普遍倾向联合用药，即雌激素和孕激素联合使用，但是雌激素与孕激素的使用比例量到目前为止尚不明确，当前国内外使用的雌激素与孕激素的比例量多在1:4左右。

3 HRT新药研发进展

据汤森路透数据库截止今年七月底的数据，我们列出了以下几个处于临床研究阶段的代表药物，并从中可以窥探该领域研发的主旋律。

Pantarhei生物有限公司研发一种治疗男性不育的药物，该产品是催产素+雌激素，处于临床Ⅰ期研究，该药物的作用靶点是催产素受体和雌激素受体，各自的激动剂分别为催产素受体激动剂和雌激素受体激动剂。采用生物治疗、联合用药方式来治疗男性不育症。

Effective Pharmaceuticals Inc公司研发的雌三醇E3口服药物，作为雌激素受体激动剂，用于多发性硬化症的治疗，目前处于临床III期。

Pantarhei Bioscience BV公司研发的雌四醇口服制剂，是雌激素受体激动剂，除了用于治疗萎缩性阴道炎和避孕以外，还可以应用于更年期妇女骨质疏松症、乳腺肿瘤、偏头痛，以及男性前列腺肿瘤的防治。该药目前处于临床Ⅲ期，初步估计3年后可以通过FDA审批上市。

TherapeuticsMD Inc公司研制的用于治疗绝经期综合征的新药，是由雌二醇和黄体酮组合的口服制剂，目前处于临床Ⅲ期。

代号CR—1447是Curadis GmbH公司目前研制的药物，它是一种雌激素受体调节剂同时为雄激素受体的拮抗剂，这是一种透皮吸收的制剂，目前处于临床Ⅱ期，主要用于转移性乳腺癌的治疗。

Axcentua Pharmaceuticals AB公司研制的新药，金雀异黄酮的结晶体，是来自于大豆的一种植物雌激素，主要是用于癌症、胰腺肿瘤、圣菲利波综合征的治疗，它的靶点是雌激素受体β调节剂，目前正处于临床Ⅱ期。

4 HRT已上市药物使用分析

据近十年的销售报告显示，占据全球销售总额最多药物的是辉瑞-惠氏药业的倍美力，其年销售额一度达到十亿美元，这表明绝经后妇女出现的病症确需该类药物的治疗。结合雌激素是九种成分组成的复方制剂，原料药来自怀孕母马的尿液提取物，目前国内有新疆新资源药业生产该药的原料药。

替勃龙（别名利维爱）是默克制药旗下的产品，年销售额超过一亿美元，该药的特点为同时具有雌激素和孕激素以及雄激素样作用，适用于自然绝经和手术绝经所引起的各种症状，极低的副作用是该药使用的一个特点，目前临床上接受程度较高。

对于近年来已经上市的HRT新药来说，选择性雌激素受体调节剂（SERMS）无疑占据了及其重要的位置，类似于植物雌激素，这类药物同时具有雌激素和抗雌激素的双向作用。同时这类药物的双向作用和组织选择性也有时候改变了某些药物的治疗目的，不再主治于更年期综合征，比如前年上市的结合雌激素-苯卓昔芬（商品名:Duavee）片剂，它主治与绝经有关的中至重度血管舒缩症,也可用于预防绝经后骨质疏松。诺和诺德公司的HRT药物巴多昔芬是2014年上市的新药，它是一种最佳选择性雌激素受体调节剂（SERM），在骨骼和血脂中显示雌激素样活性，而在乳房和子宫内膜组织中雌激素作用极微或显示拮抗作用，该药用于治疗骨质疏松。

随着对SERMs作用的深入研究，选择性更高的雌激素受体调节剂是主要研究方向，未来将有更多的SERMs类药物陆续上市，如正处于期临床研究阶段的拉索昔芬（CP336156），是用于治疗绝经后妇女骨质疏松、动脉粥样硬化和与雌激素受体相关的乳癌。

5 结语

HRT的临床使用较为普遍，其并不仅仅限于围经期妇女的使用，还包括雄激素的补充治疗以及性别改变后的激素补充治疗，限于篇幅，本文主要阐述了雌激素替代疗法的用药情况和研究进展，目前尚无清晰的基础研究数据和临床证据明确该类药物的使用以避免不确定的风险及副作用。鉴于此，我们建议使用医生药物时考虑以下因素：（1）对于HRT治疗绝经后综合征以外的相关病症，如癌症，骨质疏松，心血管系统，老年性痴呆等，不宜长期使用该方案补充治疗；（2）关注最新上市药物以获取其明确的治疗信息及副作用，以获取HRT致癌风险降低至最低的替代方案；（3）HRT治疗更年期综合征的过程中，采用小剂量治疗方案或者是考察植物雌激素的替代治疗方案，以用于治疗具有激素禁忌证又不愿使用激素的患者或不耐受激素而更年期症状明显不得不缓解的更年期综合征患者。

［1］滑天，马丽霞，王玮.低剂量雌激素替代疗法治疗围绝经期综合征的有效性及安全性［J］.中国老年学杂志，2014，10（34）：5732-5734

［2］Schierbeck L.Primary prevention of cardiovascular disease with hormone replacement therapy［J］.Climacteric，2015，18（4）：492-497.

［3］Gambacciani M，Levancini M.Hormone replacement therapy：who should be treated［J］.Minerva Ginecol，2015，67（3）：249-255.

［4］Comhaire FH，Depypere HT.Hormones，herbal preparations and nutriceuticals for a better life after the menopause：part I［J］.Climacteric，2015，18（3）：358-363.

［5］Machuk EIu，Voevodina IV，Mitrokhina TV，et al.Iureneva SV.The risk of atherosclerosis and osteoporosis development in post-ovariectomy syndrome women during hormone replacement therapy［J］.Ter Arkh，2014，86（8）：75-79.

［6］Kengsakul M，Chaikittisilpa S，Hemrungrojn S，et al.The factors associated with mild cognitive impairment（MCI）in surgical menopause women［J］.J Med Assoc Thai，2015，98（4）：327-333.

［7］Akishita M.Sex hormones and cognitive function［J］.Nihon Rinsho，2014，72（4）：657-661.

［8］Genazzani AR，Pluchino N.DHEA replacement for postmenopausal women：have we been looking in the right direction［J］.Climacteric，2015，18（5）：669-671.

［9］Bojar I，Gujski M，Raczkiewicz D，et al.Estrogen receptor alphapolymorphisms，estradiollevel，andoccurrenceof atherosclerosis risk factors in healthy postmenopausal women［J］.Med Sci Monit，2015，21（3）：970-979.

［10］Mattsson L，Ipsen HE，Granqvist CJ，et al.StudyGroup［J］.Climacteric，2015，18（3）：419-425.

［11］Eder，SE.Ospemifene：a novel selective estrogen receptor modulator for treatment of dyspareunia［J］.Womens Health，2014，10（5）：499-503.

［12］Moreira AC，Silva AM，Santos MS，et al.Phytoestrogens as alternative hormone replacement therapy in menopause：What is real，what is unknown［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2014，143（9）：61-71.

［13］谢萍.治疗围绝经期诸症经验［J］.实用中西医结合临床，2014，14（10）：68-69.

浙江省建德市第一人民医院药剂科（建德311610）

（收稿：2017-06-10修回：2017-07-02）