睡眠性头痛

胡轶莹 连亚军(通讯作者)

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450000

·综述与讲座·

睡眠性头痛

胡轶莹 连亚军(通讯作者)

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450000

睡眠性头痛；诊断；治疗

睡眠性头痛(hypnic headache，HH)，以前也称为“睡眠性头痛综合征”，“闹钟”头痛。其定义为：总是在睡眠中唤起病人的钝性头痛发作。这是一罕见的原发性头痛，其发作与睡眠密切相关，因其多于睡眠中某个固定时刻发作，所以被称为“闹钟”头痛。Raskin于1988年首次报道了HH[1]，但直至2004年HH才被第2版国际头痛疾病分类收录，有了诊断标准[2]。

1 流行病学

HH是较罕见疾病，截止2013年文献报道了仅225例HH患者[3]，未见有关流行病学报道。在头痛诊疗中心的头痛患者中，其发病率在0.07%～0.3 %。1998年国外一家头痛门诊中，1 400例头痛患者中仅1例为HH[4]。台北的一家头痛诊所统计了1998—2006年HH的患病率为 0.3%(17例)[5]。HH自发病到确诊常需要较长的时间，时间为(5.0±10.4)a，最长发病24 a后才得到诊断[6]，说明既往临床医生对HH相关知识的匮乏，以致症状较轻的患者可能存在漏诊，所得到的患病率数据并不确切，随着对该疾病相关知识的广泛认识，HH的患病率可能也会随之增加。

2 发病机制

HH的病理生理机制迄今尚不清楚。头痛发作的昼夜节律性及睡眠的依赖性是HH的显著特征，而下丘脑是调节睡眠及疼痛的功能区域，因此假设下丘脑功能障碍是HH的发病机制。2011年Dagny Holle通过基于体素的MRI形态学检查(voxel-based morphometry，VBM)方法，对比了14例HH患者及与其年龄、性别相匹配的健康对照组的VBM结果，发现HH患者下丘脑后部及其他疼痛处理区域，如扣带回、额叶、颞叶、岛盖等灰质体积减少[7]。该研究证实了下丘脑后部与HH的病理生理的相关性，同时也验证了下丘脑后部对睡眠及疼痛的重要调节作用。有趣的是，下丘脑区域的改变也存在于发作性睡病的患者中，因此，Draganski等认为HH可能与睡眠病理学机制相关[8]。接受多导睡眠描记检查的HH头痛可发作在REM，也可发生在非REM[9-11]，甚至一个患者同时在REM和非REM中出现发作[9]。HH可能与睡眠中5-羟色胺和褪黑激素紊乱有关。调节内源性昼夜节律最重要的结构是视交叉上核(SCN)，视交叉上核的传入、传出和aminergic核，这是脑干对疼痛调制最重要的结构。老龄人的下丘脑松果体轴特别是视交叉上核的功能减退，褪黑激素分泌受损或减少可能与发病相关[12]，但无法解释儿童和年轻的HH。多种不同机制的药物能有效治疗HH，说明HH的机制不是单一的，可能存在多种病理生理机制。

3 临床表现

HH多在50岁以后起病，也可见于年轻患者。在汇总的225例HH患者中，发病年龄(60.4±10.4)岁[13-15]。目前报道的发病年龄最大89岁，最小仅7岁。在Raskin最初对HH的描述中，男性患者居多[1]。现发现女性患者比例更大，男女比例可高达1：4[16-17]。头痛程度通常为轻度到中度，1/5患者为重度。2/3患者为双侧头痛，多位于额部或全头部，也可为单侧，甚至可局限为额部、顶部、颞部、枕部。疼痛性质多为针刺、烧灼样或钝痛，少数为搏动样头痛，头痛类似紧张型头痛的特点，最近研究发现患者也可具有类似偏头痛样的特点，在发作期伴恶心。头痛通常持续15～180 min，或更长时间，甚至长达600 min[18-19]。大部分患者为每天头痛或近乎每天头痛，但也可能为发作性头痛(每月<15 d)。头痛每晚多发作一次，发作于凌晨2：00～4：00，少数患者每晚可有两次发作，多发生在凌晨4：00再次入睡后，最多每晚发作频次可高达6次[16]。白天小睡时头痛也可发作[5，16，20]。对于HH的伴随症状，ICHD-2及ICHD-3均认为，HH可伴恶心、畏光、畏声等偏头痛样症状，但不伴自主神经症状。但对1988—2013年报道的225例成人HH患者汇总发现除了28%患者伴恶心(21%)、畏声/畏光(7%)的偏头痛样症状外，15%的患者出现三叉自主神经症状，如流泪(6%)、眼睑下垂(2%)、流涕或鼻塞(7%)。有的还伴噩梦、失眠。有意思的是，几乎全部患者在头痛发作期均伴特征性的自主活动，如阅读、看电视、吃东西、喝咖啡等，未发现有不同程度的焦躁不安表现，由此可与偏头痛、丛集性头痛鉴别。225例患者中，36%患者伴偏头痛，55%患者伴有高血压[3]。

4 诊断标准

Goadsby和Lipton于1997年最先提出了HH的诊断标准[21]，随着越来越多HH患者被报道，其诊断标准也逐渐被完善，并于2004年被ICHD-2收录，具体标准为：A满足B-D的头部钝痛。B仅睡眠中发作，可疼醒。C至少满足以下2个条件：(1)头痛发作>15次/月；(2)醒后头痛持续≥15 min；(3)首发年龄>50岁。D可伴恶心、畏光、畏声中的一项，无其他自主神经症状。E不继发于其他疾病。2013年ICHD-3(试用版)中，对HH的诊断标准再次修改，具体标准如下：满足B-E标准的频发头痛；仅睡眠中发作，可疼醒；每个月发作≥10 d，持续>3个月；持续≥15 min，醒后持续4 h；无其他自主神经症状或坐立不安；不符合其他头痛的诊断(依据ICHD-3诊断标准)。并提出了“可能的HH”的诊断标准，

具体诊断标准如下[22]：符合B标准及C-E标准中至少2项的频发头痛；仅发生于睡眠中，且可疼醒；每月>10 d，持续>3个月；持续15 min且醒后可持续长达4 h；无自主神经症状或不安表现；不符合ICHD-3中其他头痛分类的诊断标准；依据ICHD-3的诊断标准，无其他更合理的诊断。

5 鉴别诊断

尽管HH是原发性头痛的一种，但也有继发性的原因，因此在确诊HH之前，必须排除下列疾病。

5．1 颅内占位 小脑血管母细胞瘤[23]、后颅窝纤维型脑膜瘤[24]、无功能垂体大腺瘤[25]、生长激素分泌性垂体瘤常[26]常诱发类似HH的症状。

5．2 脑干病变[27]1例脑桥腹外侧梗死的患者，在脑卒中2周后出现HH样表现，考虑为损伤脑干网状结构后，神经元再生，影响了快动眼睡眠节律的调节，从而诱发了类似HH的症状。

5．3 夜间高血压病 关于夜间高血压与HH的关系仍不明确。有些伴高血压的夜间头痛患者，24 h动态血压监测结果提示夜间存在血压峰值[28]。有学者认为，既往无高血压史或日间血压正常的患者，血压达峰时间可能与夜间头痛发作时间相关。Caminero 等对2例伴夜间高血压且符合HH诊断标准的患者进行了随访，药物控制夜间高血压后，头痛好转[29]，但这并不能分辨夜间高血压与HH是共存疾病，还是存在一定程度的因果关系。所以，动态血压监测对确诊HH是必要的辅助检查。

5．4 药物反应 麦角胺、对乙酰氨基酚、咖啡因等止痛药的过度使用及长期应用锂剂后突然停药均可诱发HH样症状[30]。

5．5 睡眠呼吸暂停综合征(OSAS) 睡眠呼吸暂停综合征性头痛为继发性头痛，多表现为双侧分布的头痛，不伴恶心、畏声/畏光等症状，4 h内可缓解，多发生于睡醒后，头痛发作与呼吸暂停有密切的时间关系，头痛的程度与睡眠呼吸暂停严重程度呈正相关。HH患者PSG监测中发现呼吸阻塞事件会导致夜间氧饱和度降低，甚至在经过经鼻持续气道正压呼吸和吸氧治疗后，症状明显好转[10]，但Holle等认为，头痛发作期与氧饱和度下降无任何时间相关性[9]。因此，当患者伴有白天嗜睡、清晨醒后仍感疲乏等症状时，在确诊HH前需排除OSAS。

5．6 睡眠相关性头痛 即睡眠期间发生的头痛，包括丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛等[31-32]。与HH不同，丛集性头痛同时具有非睡眠依赖性头痛发作，且常伴三叉自主神经症状，发作时坐立不安、易激惹，吸入高浓度氧可明显缓解头痛。慢性阵发性偏头痛除伴有头痛同侧的三叉自主神经症状外，头痛持续时间也较HH短，2～30 min，头痛发作>5次/d。由于HH较罕见，需排除其他原发性头痛的睡眠相关性发作后才能确诊。

6 治疗

HH的治疗未见到随机对照临床研究，多为个案报道或小样本病例报道。不推荐急性治疗，因为头痛时应用咖啡因、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸甚至曲坦类药物对急性缓解只有轻微的功效，而且在大多数情况下头痛发作的强度和持续时间不需要摄入药物[33]。HH的治疗主要为预防治疗。目前文献报道中仅三类药物(碳酸锂，咖啡因，吲哚美辛)对HH的预防有一定的疗效[3]。推荐的一线用药为睡前300～600 mg锂[可能与咖啡因和(或)褪黑激素联用]；推荐的二线治疗用药：睡前消炎痛2～75 mg和(或)咖啡因；推荐的三线治疗用药：睡前应用其他药物(维拉帕米或氟桂利嗪或托吡酯)(可能与咖啡因和/或褪黑激素联合)。疗程为3～4个月后逐渐减量。

6．1 碳酸锂 锂被认为会增加褪黑激素水平，是HH预防用药最常用的药物和最有效的药物[1，5-6，34]，约2/3患者有效。用法从小剂量开始，即睡前150 mg，每1～2周加量1次，常规剂量为每晚300～600 mg。3～4个月后逐渐减量。在某些情况下，碳酸锂可联合咖啡因和(或)褪黑激素。碳酸锂的不良反应如震颤、腹泻、口渴、多尿等明显，老年人中尤为显著，常常使治疗中断。此外心衰、肾衰、银屑病、心血管疾病、电解质功能紊乱、甲状腺功能减退等均为锂剂应用禁忌证。因此在治疗前应进行心脏、肾功能、电解质和甲状腺功能检查。最近报道了一个因长期应用锂剂致双相情感障碍的HH患者在撤药后出现了暂时性的HH。

6．2 咖啡因 睡前服用咖啡因(40～60 mg)或一杯咖啡在预防HH中有效[4，19，20，35-36]。人们会担心HH患者服用咖啡因是否会干扰正常的睡眠，有意思的是，仅极少数患者出现了相关的睡眠障碍。因此，对于多数患者来说，这种担心是不必要的。

6．3 吲哚美辛 吲哚美辛治疗HH的有效率约为70%[4，19-20，35，37-38]，对单侧分布的HH效果尤为显著，剂量是睡前 25～150 mg(平均75 mg)。也可联合咖啡因应用。服用吲哚美辛后引起的头痛占10%～30%。白天头痛是HH患者应用吲哚美辛的独特的不良反应之一。

6．4 A型肉毒毒素 Marziniak M 等[36]对1例HH患者头、颈部肌肉多点注射A型肉毒毒素75 U，注射10 d后，VAS由10分减为3～5分，但头痛次数无改变(20 d/月)。3个月后，头痛次数显著减少(8 d/月，VAS=3分)。在1 a内经过4次注射治疗后，头痛完全缓解。2次注射间期完全缓解期可达5个月。因此对于不能耐受锂剂及吲哚美辛患者，A型肉毒毒素可作为预防用药的选择。

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(收稿2016-12-25)

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1673-5110(2017)05-0133-04