吲哚美辛、生长抑素单用或联用使用的选择适应征及其对高风险ERCP患者术后胰腺炎的预防作用

吴灶璇,王桂良,邱 萍,龚 敏,李 兴,文剑波

吴灶璇,王桂良,邱萍,龚敏,李兴,文剑波,南方医科大学附属萍乡医院消化内科 江西省萍乡市 337000

0 引言

内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)术是一项广泛应用的、重要的微创技术,可有效诊治胆总管结石、胰腺癌、胆管狭窄、胆管肿瘤等胆胰疾病,其主要并发症有十二指肠出血或穿孔、术后胰腺炎(Post-ERCP pancreatitis,PEP)、高淀粉酶血症、胆道感染、脓毒血症等,其中PEP较为常见[1].大部分学者认为对于低风险PEP患者不需给予药物预防,对于高风险PEP患者,需要给予药物预防.对于PEP的药物预防,主要是两大类药物:蛋白酶抑制剂(生长抑素、乌司他丁、奥曲肽、加贝酯和奈莫司他等)[2];非甾体类抗炎药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) (吲哚美辛、双氯芬酸和布洛芬等)[3].生长抑素和吲哚美辛分别是这两类药物的最典型、应用最广的药物[4].学者们对生长抑素和吲哚美辛预防PEP的效果仍存在争议,二者是否能联用,尚无相关研究.本研究采用析因设计,应用随机对照研究方法,将吲哚美辛和生长抑素单用或联用分析对高风险ERCP患者术后胰腺炎的预防作用及生活质量的影响.

1 材料和方法

1.1 材料 对象:前瞻性分析2017-01/2020-12我院行高风险ERCP治疗的患者,包括胆总管结石、恶性胆道狭窄、良性胆道狭窄、慢性胰腺炎、SOD以及不明原因等,患者在术前无感染征象,未使用抗生素,肿瘤患者未给予化疗药物.高风险组诊断标准:(1)困难插管(插管时间大于15 min或≥10次插管未成功);(2)导丝反复进入胰管(≥3次);(3)导丝胰管占据法,辅助胆管插管;(4)经胰管括约肌切开者;(5)胆管巨大结石(≥2 cm),需碎石后进一步取石者;(6)造影剂导致胰管显影者;(7)括约肌功能障碍者;(8)行内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy,EST)者[5].本研究经南方医科大学附属萍乡医院伦理委员会批准,所有患者及其家属均签署知情同意书.对研究对象盲,根据随机数字表法将患者随机分为4组:空白对照组;吲哚美辛组;生长抑素组;吲哚美辛+生长抑素组.排除标准:(1)既往曾行EST患者;(2)术前2 wk发生过急性胰腺炎者;(3)术前血清淀粉酶异常或影像学检查提示胰腺异常者;(4)术前有感染征象患者.采用定性反应资料的样本估计法估计样本量,计算公式为:n=π0(1-π0)[(μα+μβ)/δ]2.

式中π0为已知的总体率,δ=π1-π0,其中π为预期试验结果的总体率.4组患者年龄、性别比例、病因构成比例无统计学差异(见表1).

表1 4组患者基本资料比较

1.2 方法采取2×2析因设计,A因素(吲哚美辛)和B因素(生长抑素)各有两个水平:用(+)和不用(－),共4组:空白组;吲哚美辛组;生长抑素组;吲哚美辛+生长抑素组.空白组:给予补液、抗生素预防感染、质子泵抑制剂抑酸等普通治疗;吲哚美辛组:普通治疗的基础上,ERCP术前30 min给予吲哚美辛(北京双吉医药有限公司) 0.1 g塞肛;生长抑素组:普通治疗的基础上,ERCP术前6 h给予生长抑素(武汉华龙生物制药有限公司,批号H20059187) 0.25 mg静脉推注,术后继续给予生长抑素0.25 mg/h持续泵入12 h;吲哚美辛+生长抑素组:普通治疗的基础上,ERCP术前6 h给予生长抑素(武汉华龙生物制药有限公司,批号H20059187) 0.25 mg静脉推注,术前30 min予吲哚美辛0.1 g塞肛,术后继续给予生长抑素0.25 mg/h持续泵入12 h.

高淀粉酶血症和PEP的诊断标准:(1)高淀粉酶血症诊断标准:血淀粉酶增高≥正常3倍,临床无腹痛症状;(2)PEP诊断标准:ERCP术后血淀粉酶≥正常测定值3倍,并伴有持续腹痛者、白细胞计数升高且CT检查见胰腺肿胀和周围渗出甚至胰腺组织液化、坏死等变化[6].

观察指标:分别统计4组的住院成本、住院时间.采用VAS评分[7]对患者术后6、12、24 h腹胀、腹痛程度进行评价.采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司BS-480全自动生化分析仪分析术前、术后6 h血淀粉酶浓度.采用酶联免疫吸附法(ELISA) (酶标仪为美国Bio-Rad公司产品)测定术前、术后6 h 以及术后24 h血清中TNF-α、IL-6、IL-8 (试剂盒为美国R&D公司产品)浓度.

观察不良反应和并发症的发生率:生长抑素不良反应主要表现为恶心、呕吐,吲哚美辛的主要副作用是冷汗、虚脱.计算不良反应和并发症的发生率.

统计学处理使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析,计量资料以mean±SD表示,正态分布且方差齐的计量资料采用2×2析因设计多因素方差分析,组间两两比较采用LSD法,交互效应图表示是否有交互作用.偏态分布、正态分布但方差不齐的计量资料和等级资料采用非参数检验,计数资料组间比较采用χ2检验,P＜0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 4组患者住院成本、住院时间、高淀粉酶血症和PEP发生率比较 4组住院成本比较,吲哚美辛组与空白对照组差异无统计学意义,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组较空白对照组降低,差异有统计学意义;4组住院时间比较,吲哚美辛组与空白对照组差异无统计学意义,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组较空白对照组降低,差异有统计学意义;4组高淀粉酶血症发生率比较,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组或吲哚美辛组较空白对照组降低,差异有统计学意义;吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组较吲哚美辛组降低,差异有统计学意义;吲哚美辛+生长抑素组较生长抑素组降低,差异有统计学意义;4组PEP发生率比较,吲哚美辛组与空白对照组差异无统计学意义,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组较空白对照组降低,差异有统计学意义,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组较吲哚美辛组降低,差异有统计学意义,吲哚美辛+生长抑素组与生长抑素组差异无统计学意义(结果见表2).

表2 4组患者住院成本、住院时间、高淀粉酶血症及术后胰腺炎发生率比较

2.2 4组患者VAS疼痛评分比较 组内分析,4组炎症因子比较,4组ERCP术后VAS均较术前均显著升高,4组术后6 h、12 h、24 h VAS均依次降低.组间分析,吲哚美辛组、生长抑素组、吲哚美辛组+生长抑素组均较空白对照组同时间点VAS均显著性降低,生长抑素组或吲哚美辛组+生长抑素组均较吲哚美辛组同时间点的VAS均显著性降低,吲哚美辛组+生长抑素组较生长抑素组的术后6 h VAS显著性降低,而吲哚美辛组+生长抑素组与生长抑素组的术后12 h至24 h VAS浓度比较差异无统计学意义(结果见表3).

2.3 4组患者炎症因子比较 组内分析,4组炎症因子比较,4组ERCP术后TNF-α、IL-6和IL-8浓度均较术前均显著升高,4组术后6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8浓度均依次降低.组间分析,吲哚美辛组、生长抑素组、吲哚美辛组+生长抑素组均较空白对照组同时间点的TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低,生长抑素组或吲哚美辛组+生长抑素组均较吲哚美辛组同时间点的TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低,吲哚美辛组+生长抑素组较生长抑素组的术后6 h TNF-α、IL-6和IL-8浓度显著性降低,而吲哚美辛组+生长抑素组与生长抑素组的术后12 h至24 h TNF-α、IL-6和IL-8浓度比较差异无统计学意义(结果见表4).

表4 4组患者4组炎症因子比较(pg/mL)

2.4 4组副反应发生率比较 4组副反应发生率比较,吲哚美辛+生长抑素组或生长抑素组或吲哚美辛组较空白对照组升高,差异有统计学意义;吲哚美辛组与生长抑素组差异无统计学意义;吲哚美辛+生长抑素组较吲哚美辛或生长抑素组升高,差异有统计学意义(结果见表5).

表5 4组患者副反应发生率比较(n,%)

3 讨论

随着人们生活水平提高,饮食结构也发生了很大改变,高盐、高脂、烟、酒等的消费增加,导致胆道和胰腺疾病增加,ERCP术是诊断和治疗胆道和胰腺疾病的有效技术,但是有少数患者发生术后高淀粉酶血症和急性胰腺炎[8].ERCP术后胰腺炎发生的原因有:(1)电切刀切开十二指肠乳头肌时产生热损伤;(2)导管进入胆总管损伤乳头及胰管括约肌;(3)电凝止血导致热灼烧;(4)球囊扩张胆总管导致胆总管水肿、损伤;(5)碎石器碎石导致胆管水肿、损伤;(6)残留结石导致梗阻;(7)导丝或造影剂进入胰管;(8)上消化道细菌随导管或导丝进入胆管或胰管[9].上述因素损伤后引发级联反应,蛋白水解酶、淀粉酶、脂肪酶释放,导致胰腺自身消化、腺泡分泌,炎症因子释放,进一步导致急性胰腺炎[10].

近年来,国内外大量学者对吲哚美辛预防PEP做了大量研究,但是争议很大,虽然有一些高质量的文献证明吲哚美辛预防PEP有效[11,12],但是也有很多高质量的文献证明无效[13,14].生长抑素能预防PEP的观点已基本被全球学者认可并写进指南.

目前国外尚无联合应用生长抑素和吲哚美辛预防性治疗PEP的研究,国内有少数学者研究了联合用药的疗效.2018年蒋鹏等研究了生长抑素联合吲哚美辛预防性治疗PEP的效果及对血清淀粉酶水平的影响,证实生长抑素联合吲哚美辛能够有效预防PEP、改善患者临床症状、疗效优于单独给予吲哚美辛治疗[15].2019年黎涛研究了吲哚美辛联合生长抑素对PEP的预防作用及对血清淀粉酶的影响,证实吲哚美辛联合生长抑素能有效降低PEP的发生率、降低血清淀粉酶水平且优于单用生长抑素[16],但此类研究有很多不足之处:(1)样本量不多;(2)设计存在缺陷,未采用析因设计,不能判断是单独作用还是联合作用;(3)统计方法使用不当;(4)发表的期刊档次不高,没有核心期刊支持.因此所得出的结论尚需进一步验证.

本研究采用析因设计,根据ERCP术前和术后用药方案,将患者分为空白组,吲哚美辛组,生长抑素组和吲哚美辛+生长抑素组,结果发现,与空白对照组比较,吲哚美辛组PEP发生率、住院成本和住院时间差异无统计学意义,高淀粉酶血症发生率和术后6 h内VAS疼痛评分显著性降低、术后TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低,说明吲哚美辛不能降低PEP发生率,不能降低住院成本和住院时间,但能降低高淀粉酶血症发生率,降低术后6 h内腹痛,其作用机制考虑吲哚美辛能通过抑制前列腺素合成,抑制白细胞聚集,减少缓激肽形成,抑制血小板凝集等发挥消炎作用,但半衰期只有4.5 h[17],所以吲哚美辛组在ERCP术后6 h内VAS疼痛评分及炎症因子降低,但6 h后未能进一步降低.与空白对照组和吲哚美辛组比较,生长抑素组住院成本、住院时间、高淀粉酶血症发生率、PEP发生率、术后6 h、12 h、24 h各时间点VAS疼痛评分浓度及术后TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低,说明生长抑素能降低高淀粉酶血症发生率,降低术后腹痛、降低属于炎症因子,改善生活质量,减少住院时间从而减少住院时间,其作用效果较吲哚美辛好,作用时间较吲哚美辛长.与吲哚美辛组比较,吲哚美辛+生长抑素组住院成本、住院时间、高淀粉酶血发生率、PEP发生率、术后6 h、12 h、24 h时间点VAS疼痛评分显著性降低、术后TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低;与生长抑素组比较,吲哚美辛+生长抑素组PEP发生率、住院成本和住院时间差异无统计学意义,但高血淀粉酶发生率和术后6 h内VAS疼痛评分、TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低,而术后12 h至24 h VAS、TNF-α、IL-6和IL-8浓度比较差异无统计学意义.说明吲哚美辛和生长抑素在降低术后6 h腹痛,降低炎症因子等方面,能其协同作用.PEP的发生机制非常复杂,涉及到转录因子(如NF-κB)调控促炎细胞细胞分泌黏附因子、凋亡相关基因的表达、Caspase的活化、细胞因子参与炎症活动、激活白细胞黏附分子参与细胞免疫反应、Ca2+胰酶颗粒的释放、P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活等[18],而吲哚美辛起的作用比较单一,半衰期短,不能对PEP的发病环节起到有效阻断作用,所以吲哚美辛能降低ERCP术后高血淀粉酶发生率,但不能降低PEP发生率.生长抑素能抑制Oddis括约肌收缩,抑制Toll受体和NF-κB的活性,抑制炎症因子释放,促进血管收缩,抑制迷走神经兴奋从而减少胰酶和胰液的分泌预防胰腺炎的发生[19,20].本研究采用术前6 h静脉注射一次生长抑素,术后持续泵入的方案,由于术前应用生长抑素能舒张oddi括约肌,减轻了ERCP的插管难度,缩短了插管时间,也减少了插管造成的乳头水肿,保持了ERCP术后胰管流出道通畅的作用,术后能促进胆汁和胰液排出,从而降低了胰管内和胰腺实质内的压力,亦缩短了胰腺组织与活性酶的接触,减少了胰腺损伤,从而减少了ERCP术后疼痛和PEP的发生.由于吲哚美辛半衰期短,生长抑素与吲哚美辛联用后在6 h内对降低术后VAS疼痛评分、炎症因子和高淀粉酶血症和PEP能起交互作用,但6 h后无交互作用.吲哚美辛和生长抑素的单用组和联用组副作用发生率较空白对照组高,但发生率均较低,且症状轻微,患者耐受良好,说明2种药物安全性均较好.

4 结论

综上所述,高风险ERCP患者,吲哚美辛能降低术后高淀粉酶血症发生率,改善短时间内的患者生活质量,但不能降低PEP发生率,适合于ERCP操作过程较简单、时间较短、预计术后腹痛程度较轻、时间较短的患者.生长抑素能降低术后高淀粉酶血症发生率,改善较长时间内的患者生活质量和PEP发生率,降低住院成本,适合于ERCP操作过程较复杂、时间较长、预计术后腹痛程度较重、时间较长的患者.二者联用在术后6 h内对于降低高淀粉酶血症发生率、改善患者生活质量具有交互作用,而6 h后无交互作用,适合于ERCP操作过程更复杂、操作时间更长、预计术后腹痛程度更重、时间更长的患者.

文章亮点

实验背景

内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)术是一项广泛且重要的诊治胆道及其胰腺微创技术,但部分患者会在术后出现胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP).生长抑素和吲哚美辛预防PEP的经典药物,学者们对生长抑素、吲哚美辛单用或联用仍存在争议.

实验动机

探讨吲哚美辛、生长抑素单用或联用对高风险ERCP患者术后胰腺炎的预防、住院时间、患者生活质量、炎症因子表达的影响.

实验目标

探讨吲哚美辛、生长抑素单用或联用使用的选择适应征及其对高风险ERCP患者术后胰腺炎的预防作用.

实验方法

按析因设计随机分为4组:空白组;吲哚美辛组;生长抑素组;吲哚美辛+生长抑素组.分析4组ERCP术后高淀粉酶血症、PEP、术后6 h、12 h、24 h VAS疼痛评分、肿瘤坏死因子α (TNF-α）、白细胞介素6 (IL-6)、IL-8浓度和副反应发生率.

实验结果

与空白对照组比较,吲哚美辛组PEP发生率、住院成本和住院时间差异无统计学意义,高淀粉酶血症发生率和术后6 h内VAS疼痛评分显著性降低、术后TNF-α、IL-6和IL-8浓度均显著性降低.吲哚美辛+生长抑素组高血淀粉酶发生率和术后6 h内VAS疼痛评分、TNF-α、IL-6和IL-8浓度降低最明显.

实验结论

对于高风险ERCP患者,吲哚美辛能降低术后高淀粉酶血症发生率,改善短时间内的患者生活质量,二者联用在术后6 h内对于降低高淀粉酶血症发生率、改善患者生活质量具有交互作用.

展望前景

本研究发现,对于高风险ERCP患者,吲哚美辛和生长抑素二者联用在术后6 h内对于降低高淀粉酶血症发生率、改善患者生活质量具有交互作用,得出了一定的结论,但后期仍需大样本前瞻性随机对照研究证明结论的稳定性.