曲美他嗪在冠心病治疗中的应用研究进展

贺晓楠 聂绍平

曲美他嗪在冠心病治疗中的应用研究进展

贺晓楠 聂绍平

曲美他嗪； 心绞痛； 代谢治疗； 冠状动脉疾病

经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠脉搭桥手术（coronary artery bypass surgery，CABG）的发展，有效减少了冠心病患者心绞痛症状发作，但目前仍有一部分患者有症状发作。2010年全国心绞痛治疗方式调查协作组的研究显示，82.9%的冠心病患者在治疗后仍有心绞痛症状发作[1]。冠心病治疗的新的观点关注于联合干预冠脉和非冠脉因素，以达到完全或近乎完全消除缺血症状的目标。一方面多靶点的联合治疗具有疗效叠加效应；另一方面由于不同心绞痛患者血管与心肌情况的个体差异，针对不同病理机制的综合治疗与单一机制疗法相比对更多患者有效[2]。近年来，除了PCI等血流动力学干预措施，越来越多的研究关注应用能量代谢治疗纠正心肌缺血中出现的能量代谢异常[3]。其中的代表药物曲美他嗪已在全球范围应用40余年。2013年欧洲药品管理局（EMA）的回顾分析再次确认了曲美他嗪对稳定型心绞痛的治疗作用。2013年欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）发布的《稳定型冠状动脉疾病诊疗指南》也再次把曲美他嗪作为治疗稳定型心绞痛的推荐药物[4]。本文旨在回顾曲美他嗪用于心绞痛治疗的理论基础及临床研究进展。

1 曲美他嗪用于心绞痛治疗的理论基础

心脏能量代谢是一个复杂过程[5]（见图1）。该代谢过程包括三个主要部分。第一部分是底物利用。这个过程主要包括细胞摄取游离脂肪酸和葡萄糖。游离脂肪酸被心肌细胞摄取后借助内毒碱脂酞转移酶Ⅰ（CPT-1）和内毒碱脂酞转移酶Ⅱ转运入线粒体内，经过β氧化产生乙酰辅酶A（CoA）进入三羧酸循环。葡萄糖被心肌细胞摄取后通过糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶（PDH）的作用下生成乙酰CoA进入三羧酸循环。第二部分是氧化磷酸化（线粒体呼吸链产生能量）。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）磷酸化生成高能磷酸化合物-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）是心脏活动的直接能量来源。正常心肌能量代谢中葡萄糖代谢途径是高效氧利用途径，约占心肌能量的30%：每消耗1分子氧气可产生6.3个ATP[6]。脂肪酸代谢途径是低效氧利用途径，约占心肌能量的70%：每消耗1分子氧气可产生5.6个ATP。因此，在耗氧量相同的情况下葡萄糖代谢途径比脂肪酸代谢途径多产生13%的ATP。心肌缺血时应激刺激使机体交感神经活性升高，外周脂肪组织释放出大量游离脂肪酸，使血游离脂肪酸水平显著增加，继而心肌脂肪酸氧化占比增加，使心肌细胞产生单位ATP的氧耗增加，心脏效率下降。由于缺血时氧供应相对不足，能在无氧条件下产生ATP的无氧糖酵解增加，丙酮酸等无氧代谢中间产物蓄积，造成心肌细胞内氢离子浓度升高，进而导致细胞内钠离子和钙离子浓度增加，发生钙超载。心肌细胞需要消耗额外的ATP将钙离子泵出细胞外，即非收缩用途的ATP消耗增加，心脏效率进一步下降[6,7]。第三部分是ATP的转运和利用。ATP将高能磷酸键转运至肌酸中，形成磷酸肌酸和ADP。磷酸肌酸是比ATP小的分子，由线粒体弥散入肌原纤维，在此通过肌酸激酶将高能磷酸键转移给ADP生成ATP，帮助心肌细胞收缩做功。而此时磷酸肌酸变为肌酸，再次进入线粒体，“搬运”高能磷酸键，这个过程称为肌酸激酶能量穿梭[8,9]。

曲美他嗪能够部分抑制长链3-酮酯酰辅酶A硫解酶活性，抑制长链脂肪酸氧化，使脂肪酸氧化减少。同时因为脂肪酸氧化抑制PDH活性和葡萄糖/乳酸氧化，脂肪酸氧化被抑制后葡萄糖氧化显著增加[10]。Kantor等[8]对小鼠离体心脏的研究显示，曲美他嗪对长链3-酮酯酰辅酶A硫解酶的抑制作用和对葡萄糖氧化的增强作用呈剂量依赖性，在缺血条件下，曲美他嗪可使健康心脏的葡萄糖氧化速率增加210%。通过将心肌缺血时的能量生成途径从脂肪酸氧化向葡萄糖氧化转移，曲美他嗪可改善体外缺血小鼠心脏的收缩功能[11]。人体试验显示，在标准治疗基础上给予心衰患者90 d的曲美他嗪治疗，与安慰剂相比，可显著提高患者的心肌能量储备（磷酸肌酸/ATP比值）33%[12]。

曲美他嗪可以促进葡萄糖氧化，使葡萄糖酵解过程中的酸性中间产物丙酮酸、乳酸等减少，从而改善缺血心肌的低pH值，部分纠正缺血心脏的离子失衡[11]。在动物实验中，将新生大鼠心肌细胞暴露于低氧环境，观察曲美他嗪对细胞内钙离子的影响[13]。研究结果[14]显示，低氧状态下，心肌钙离子浓度显著增加，但在曲美他嗪存在时，钙离子浓度无显著变化。心肌细胞钙离子浓度增加可诱导凋亡，曲美他嗪纠正钙离子异常，从而可以抑制心肌凋亡。小鼠模型显示，曲美他嗪可显著抑制尼古丁诱导的心肌细胞凋亡[15]。

此外基础研究显示，曲美他嗪的心肌保护机制还包括改善内皮功能、抗氧化应激等[10]。

2 曲美他嗪用于心绞痛患者的临床研究

2013 ESC稳定性冠状动脉疾病诊疗指南推荐β受体阻滞剂或钙拮抗剂（CCB）联合短效硝酸酯类作为一线药物治疗心绞痛；如果症状仍不缓解，推荐伊伐布雷定、长效硝酸酯、曲美他嗪、尼可地尔或雷诺嗪作为二线治疗（一线药物不能控制症状或一线药物禁忌、不耐受）[4]。曲美他嗪的抗心绞痛作用再次得到肯定。

2.1 曲美他嗪单药治疗稳定型心绞痛 曲美他嗪可在一线抗心绞痛药物β受体阻滞剂或CCB不耐受时考虑作为替代治疗[4]。研究证明，单独应用曲美他嗪具有明确的抗心绞痛疗效[16-18]，可改善患者运动耐量和心电图描记的缺血征象。与降低心率、抗心绞痛药物（β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂）的对比研究[19-21]显示，曲美他嗪具有同样的抗心绞痛疗效，但是不影响心率和血压。

Hu等[22]进行了一项纳入11个随机对照研究的荟萃分析，结果表明，与安慰剂相比，曲美他嗪增加左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）绝对值6.88%（95%CI 5.50～8.25），显著降低左室舒张末容积（LV end-systolic volume，LVESV）11.58 ml（95%CI 5.79～17.37）和室壁运动积分（wall motion score index，WMSI）0.23（95%CI 0.07～0.38）。该研究结果证实，与安慰剂相比，无论是短期还是长期治疗，曲美他嗪单药治疗可以改善心绞痛患者的左室功能。

2.2 联合曲美他嗪治疗稳定型心绞痛 曲美他嗪还适用于与其他抗心绞痛药物联合应用控制心绞痛。该药的最大特点是无论应用的剂量如何都对患者的血流动力学没有影响。

两项随机对照研究分别评估了曲美他嗪和曲美他嗪缓释片在β受体阻滞剂基础上联合使用的抗心绞痛疗效。Szwed等[23]的双盲、安慰剂对照研究（TTRIMPOLⅡ研究）评价了曲美他嗪片在β受体阻滞剂基础上联合治疗心绞痛的有效性和安全性。纳入426例稳定型心绞痛患者，结果表明，加用曲美他嗪后，与安慰剂相比，可显著延长平板试验的运动持续时间（485 s比458 s，P＜0.05）、至ST段下移1 mm时间（438 s比427 s，P＜0.01）和至心绞痛发作时间（465 s比423 s，P＜0.01）；显著降低每周心绞痛发作次数（2.1次/周比 3.3次/周，P＜0.05）以及短效硝酸酯的使用频率（1.5次/周比2.3次/周，P＜0.05），不良反应少见。VASCO心绞痛研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验（Ⅲ期临床试验），评价稳定型心绞痛患者在阿替洛尔治疗基础上加用曲美他嗪缓释片的疗效[24]。该研究纳入645例存在心绞痛症状的冠心病患者，随机分为不同治疗组，在阿替洛尔每日50 mg的基础上加用曲美他嗪缓释片35 mg，一日2次，曲美他嗪缓释片70 mg一日2次，或安慰剂一日2次。随访12周显示，与安慰剂相比，两个曲美他嗪缓释片治疗组均显著改善了运动持续时间和至ST段下移1 mm时间。曲美他嗪缓释片高剂量组的疗效和低剂量组相比未见统计学差异。

此外，三项荟萃分析评估了曲美他嗪的抗心绞痛疗效。一项荟萃分析评价了相对安慰剂，联合曲美他嗪治疗稳定型心绞痛的疗效。该研究入选了23个随机对照试验，共1378例稳定型心绞痛患者，结果显示，与其他常规抗心绞痛药物联合治疗时，与安慰剂相比，曲美他嗪改善至ST段下移1 mm时间，同时降低了每周心绞痛发作次数（均值相差-1.71，95%CI-2.75～-0.66，P＜0.01）及短效硝酸酯类使用频率（95%CI-2.38～-0.27，P＜0.01）[25]。另一项大型荟萃分析评价了曲美他嗪相对安慰剂的抗心绞痛疗效，同时与其他抗心绞痛药物（长效硝酸酯、钙离子拮抗剂、尼可地尔、雷诺嗪）相比较[26]。研究纳入218个试验（入选了19 028例患者），结果显示，相对安慰剂，曲美他嗪（包括单药和联合常规抗心绞痛药物治疗）可使总运动时长平均延长46 s，至ST段压低1 mm时间（T1）延长55 s；至心绞痛发作时间延长54 s，差异具有统计学意义。同时这种改善与其他抗心绞痛药物疗效没有显著差异。Peng等[27]的荟萃分析评价了与常规的抗心绞痛药物治疗（β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂等）相比，在常规基础上联合曲美他嗪治疗稳定型心绞痛的有效性。研究入选了来自13个随机对照临床试验的1628例稳定型心绞痛患者，结果表明，联合应用曲美他嗪能够显著减少心绞痛次数［加权均数差（WMD）=-0.95，95%置信区间-1.30～-0.61，Z=5.39，P＜0.01）；硝酸甘油使用次数减少（WMD=-0.98，95% CI-1.44～-0.52，Z=4.19，P＜0.01）；延长至ST段下移1 mm的时间（WMD=0.30，95%CI 0.17～0.43，Z= 4.46，P＜0.01）；延长总运动时间（WMD=0.82，95% CI 0.44～1.20，Z=4.22，P＜0.01）；在极量运动试验中总运动时间更长（WMD=49.81，95%CI 15.04～84.57，Z=6.38，P＜0.01）。

2.3 曲美他嗪在冠脉血运重建手术围术期的应用血运重建手术可诱导冠脉痉挛或内皮损伤，粥样斑块的碎片可能造成冠脉远端的栓塞，这些均可导致围术期的心肌损伤[28,29]。如前所述，曲美他嗪具有潜在的心肌保护作用。研究[30-34]显示，冠脉血运重建围术期应用曲美他嗪可减少心肌损伤，改善左室功能。

一项荟萃分析评估了曲美他嗪对心脏搭桥术（CABG）的心肌保护作用。共纳入6篇随机对照研究402例CABG患者，4项研究术前使用曲美他嗪60 mg/d 2～3周，1项研究术前使用曲美他1周，1项研究术前一天开始使用曲美他嗪。结果显示，术前应用曲美他嗪，CABG术后12 h内或12 h后（最长随访至48 h）心肌酶谱（肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T和肌钙蛋白I）水平均较对照组显著降低[28]。

另一项荟萃分析评价了曲美他嗪在PCI围术期使用的心肌保护作用。研究入选了来自9项研究的778例PCI患者，8项研究在术前使用曲美他嗪60 mg/d，最长术前15 d开始使用，最短术前即刻开始使用；1项研究仅术后使用曲美他嗪3个月。结果表明，与对照组相比，围术期应用曲美他嗪可显著改善左室射血分数（WMD=3.11，95%CI 2.26～3.96）；同时显著降低术后24 h肌钙蛋白I高于正常上限2倍的发生率（RR=0.69，95%CI 0.48～0.99）[29]。

Shehata[35]的研究不仅证明了曲美他嗪在PCI围术期的心脏保护作用，同时还显示曲美他嗪可减少PCI手术的造影剂肾病发生率。研究入选100例慢性稳定型心绞痛合并糖尿病、轻至中度肾功能不全患者，随机分为曲美他嗪组（50例）和对照组（50例）[35]。曲美他嗪组于择期PCI术前48 h给予曲美他嗪20 mg，一日3次，连续治疗72 h。术前检测显示两组cTnI均为阴性，曲美他嗪组术后6、12、24 h的心肌肌钙蛋白I水平均显著低于对照组。同时发现曲美他嗪组的造影剂肾病发生率显著低于安慰剂组（12%比28%，P＜0.05）。其他几项研究也验证了围术期使用曲美他嗪减少造影剂肾病发生率的作用[36,37]。有学者认为，曲美他嗪的肾脏保护作用可能源于曲美他嗪的抗缺血特性，而造影剂肾病与肾脏缺血相关，造影剂可造成肾脏血管暂时收缩，导致肾脏出现暂时缺血[37]。

3 小结

曲美他嗪已经在冠心病领域应用40多年。大量研究证实，对于稳定型心绞痛患者，联合曲美他嗪抗心绞痛治疗效果确切，副作用小，且不影响患者心率、血压，安全性良好。但曲美他嗪对预后影响的研究相对较少，需要大型随机对照研究评估曲美他嗪对稳定型心绞痛患者远期预后的影响。

（本文图片见后插一）

［1］心绞痛治疗方式调查协作组.中国内地慢性稳定性心绞痛药物治疗现状的第二次调查.中华心血管病杂志，2010，38：1060-1064.

［2］Husted SE，Ohman EM.Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina.Lancet，2015，386：691-701.

［3］Lopaschuk GD.Treating ischemic heart disease by pharmacologically improvingcardiac energymetabolism.Am JCardiol，1998，82：14K-17K.

［4］Montalescot G，Sechtem U，Achenbach S，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease：the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2013，34：2949-3003.

［5］Neubauer S.The failing heart——an engine out of fuel.N Engl J Med，2007，356：1140-1151.

［6］Wang ZV，Li DL，Hill JA.Heart failure and loss of metabolic control.J Cardiovasc Pharmacol，2014，63：302-313.

［7］Fillmore N，Mori J，Lopaschuk GD.Mitochondrial fatty acid oxidation alterations in heart failure，ischaemic heartdisease and diabetic cardiomyopathy.Br J Pharmacol，2014，171：2080-2090.

［8］Kantor PF，Lucien A，Kozak R，et al.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase.Circ Res，2000，86：580-588.

［9］Bessman SP，Geiger PJ.Transport of energy in muscle：the phosphorylcreatine shuttle.Science，1981，211：448-452.

［10］Stanley WC，Marzilli M.Metabolic therapy in the treatment of ischaemic heart disease：the pharmacology of trimetazidine. Fundam Clin Pharmacol，2003，17：133-145.

［11］Stanley WC，Sabbah HN.Metabolic therapy for ischemic heart disease：the rationale for inhibition of fatty acid oxidation.Heart Fail Rev，2005，10：275-279.

［12］Fragasso G，Perseghin G，De Cobelli F，et al.Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure.Eur Heart J，2006，27：942-948.

［13］Wei J，Xu H，Shi L，et al.Trimetazidine protects cardiomyocytes against hypoxia-induced injury through ameliorates calcium homeostasis.Chem Biol Interact，2015，236：47-56.

［14］Cho GW，Altamirano F，Hill JA.Chronic heart failure：Ca2+，catabolism，and catastrophic cell death.Biochim Biophys Acta，2016，1862：763-777.

［15］Zhou X，Li C，Xu W，et al.Trimetazidine protects against smoking-induced left ventricular remodeling via attenuating oxidative stress，apoptosis，and inflammation.PLoS One，2012，7：e40424.

［16］Sellier P，Audouin P，Payen B，et al.Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing.Eur J Clin Pharmacol，1987，33：205-207.

［17］Passeron J.Effectiveness of trimetazidine in stable effort angina due to chronic coronary insufficiency.A double-blind versus placebo study.Presse Med，1986，15：1775-1778.

［18］Lu C，Dabrowski P，Fragasso G，et al.Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease.Am J Cardiol，1998，82：898-901.

［19］Dalla-Volta S，Maraglino G，Della-Valentina P，et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina：a double-blind，crossover study.Cardiovasc Drugs Ther，1990，4：853-859.

［20］Koylan N，Bilge AK，Adalet K，et al.Comparison of the effects of trimetazidine and diltiazem on exerciseperformance in patients with coronary heart disease.The Turkish trimetazidine study（TTS）.Acta Cardiol，2004，59：644-650.

［21］Detry JM，Sellier P，Pennaforte S，et al.Trimetazidine：a new concept in the treatment of angina.Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group.Br J Clin Pharmacol，1994，37：279-288.

［22］Hu B，Li W，Xu T，et al.Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography：a meta-analysis of randomized,controlled trials.Clin Cardiol，2011，34：395-400.

［23］Szwed H，Sadowski Z，Elikowski W，et al.Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol：resultsofarandomized，double-blind，multicentre study（TRIMPOL Ⅱ）.TRIMetazidineinPoland.EurHeartJ，2001，22：2267-2274.

［24］Vitale C，Spoletini I，Malorni W，et al.Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina——the VASCO-angina study.Int J Cardiol，2013，168：1078-1081.

［25］Ciapponi A，Pizarro R，Harrison J.Trimetazidine for stable angina.Cochrane Database Syst Rev，2005，4：D3614.

［26］Danchin N，Marzilli M，Parkhomenko A，et al.Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris： a network meta-analysis. Cardiology，2011，120：59-72.

［27］Peng S，Zhao M，Wan J，et al.The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris：a meta-analysis of randomized clinical trials.Int J Cardiol，2014，177：780-785.

［28］Zhang N，Lei J，Liu Q，et al.The effectiveness of preoperative trimetazidine on myocardial preservation in coronary artery bypass graft patients：a systematic review and meta-analysis.Cardiology，2015，131：86-96.

［29］Zhang Y，Ma XJ，Shi DZ.Effect of Trimetazidine in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention：A Meta-Analy－sis.PLoS One，2015，10：e137775.

［30］Labrou A，Giannoglou G，Zioutas D，et al.Trimetazidine administration minimizes myocardial damage and improves left ventricular function after percutaneous coronary intervention.Am J Cardiovasc Drugs，2007，7：143-150.

［31］Fabiani JN，Ponzio O，Emerit I，et al.Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg（Torino），1992，33：486-491.

［32］Tunerir B，Colak O，Alatas O，et al.Measurement of troponin T to detectcardioprotective effectoftrimetazidine during coronary artery bypass grafting.Ann Thorac Surg，1999，68：2173-2176.

［33］Demirelli S，Karakelleoglu S，Gundogdu F，et al.The Impact of Trimetazidine Treatment on Left Ventricular Functions and Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in Patients with Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention.Korean Circ J，2013，43：462-467.

［34］ Dehina L， VaillantF， Tabib A， etal.Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a modelofacute coronary ischemia.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2013，386：205-215.

［35］Shehata M.Impact of trimetazidine on incidence of myocardial injury and contrast-induced nephropathy in diabetic patients with renal dysfunction undergoing elective percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol，2014，114：389-394.

［36］Onbasili AO，Yeniceriglu Y，Agaoglu P，et al.Trimetazidine in the prevention of contrast-induced nephropathy after coronary procedures.Heart，2007，93：698-702.

［37］Nadkarni GN，Konstantinidis I，Patel A，et al.Trimetazidine Decreases Risk of Contrast-Induced Nephropathy in Patients With Chronic Kidney Disease：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2015，20：539-546.

Progress in the study of Trimetazidine application on coronary heart disease

Trimetazidine； Angina pectoris； Metabolic agent； Coronary heart disease

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．001

首都临床特色应用研究专项课题基金项目（项目编号：Z141107002514014）

100029 北京市，首都医科大学附属安贞医院急诊危重症中心

聂绍平，E-mail：spnie@126.com

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0385-05

2016-09-07）