比伐芦定在冠心病介入治疗中的应用进展

何慧 张庆军 毛雯 郑玉建 吴迪

比伐芦定在冠心病介入治疗中的应用进展

何慧 张庆军 毛雯 郑玉建 吴迪

比伐芦定； 肝素； 经皮冠状动脉介入术； 出血

抗凝治疗对经皮冠状动脉介入术（PCI）的效果、远期预后至关重要，目前临床中多通过调整肝素或低分子肝素的用量等预防出血风险，但在实际工作中缺乏明确的标准，容易抗凝不足致血栓形成或抗凝过度而增加出血。比伐芦定（Bivalirudin）作为一种新型直接凝血酶抑制剂，国内外较多高质量的临床研究将其用于PCI术的抗凝治疗，而对其研究结果仍不尽统一。本文对比伐芦定PCI术抗凝临床获益的最新进展进行论述。

1 比伐芦定在抗凝方面的优势

肝素已成为PCI中预防接触性血栓及缺血性并发症等最常用的抗凝剂，具有价廉方便、易于中和拮抗等优点。但因为肝素-抗凝血酶复合物不能与纤维蛋白结合的凝血酶相结合，而这部分凝血酶在血栓的增长过程中又起到了重要作用，造成其对部分凝血因子和凝血过程的某一阶段不能起到理想的抑制作用，特别是直接抑制能力较弱；其次肝素可引起肝素介导的血小板减少并发症[1]，一旦真正发生，对患者的安全和预后会造成致命的影响。

比伐芦定是一种新型直接凝血酶抑制剂，系水蛭素的衍生物，是由20个氨基酸组成的多肽，与凝血酶结合非常紧密，通过抑制凝血酶的活性位点而起效，且不需要辅助因子，具有可逆性和较强专一性，抗凝效果可预测性较肝素强，因此不用特意去了解其凝血效果[2]。然而其有效时间较短，结合容易遭到破坏，只要融合在一起，凝血酶自身便能破坏其内部多肽顺序中Arg3和Pro4之间肽键结构，让其失去活性，从而不会出现肝素抗凝引起的血小板减少，因此也不会导致肝素抵抗现象的发生。它的代谢清理只需肾脏的正常调节，与剂量和患者的性别、年龄无关，肾功能正常状态下半衰期时间为25 min，轻度肾功能不全即肾小球滤过率（GFR）为60～89 ml/min也不会影响该药物药性，中-重度肾功能不全患者会造成该药物清理效果降低2%。

2 比伐芦定在冠心病介入治疗中的研究进展及主要循证试验

BAT试验发现，比伐芦定在预防不稳定型心绞痛及梗死后心绞痛血运重建过程中缺血性并发症的效果与肝素相当，但严重出血并发症有减少趋势。ACUITY试验[3]显示，比伐芦定效果并不劣于肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，且单用比伐芦定研究人群严重出血事件减少。HORIZONS-AMI试验[4]发现，比伐芦定组30 d及1年的大出血以及不良反应事件均显著降低，血小板减少症发生率也显著减少；但同时也发现，单用比伐芦定组急性支架血栓的发生率较肝素组高且差异有统计学意义，这可能与停用比伐芦定后引起的凝血酶活性代偿性快速恢复有关；随访2年的结果同样显示，比伐芦定组主要出血风险、再次心肌梗死发生率、全因死亡率均显著降低，但是主要不良心血管事件及支架内血栓未见改善；随访3年结果同样显示单用比伐芦定的优势。但近年来针对不同的患者人群，也有不同的研究结果发布。美国2014年ACC年会公布的HEAT-PPCI试验[5]否定了HORIZONS-AMI试验结果，对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，肝素优于比伐芦定，肝素组心肌梗死复发和支架内血栓发生率更低，随访的MACE事件也明显减少。这一结果导致比伐芦定和肝素究竟谁优谁劣一时引起很大争议。2014年EUROMAX试验[6]显示，比伐芦定组的死亡或大出血风险显著低于肝素，但是比伐芦定组急性支架内血栓发生率明显高于对照组。此结论与HORIZONS-AMI试验结果相一致，与HEATPPCI相反。目前考虑急性支架内血栓可能与过早停用比伐芦定、口服抗血小板药物药效不明显有关，这个时间窗内恰好易形成急性支架内血栓；相反，肝素组之所以急性支架内血栓发生减少或延迟出现，是由于延长使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。

CACHET[7]是较早的一项前瞻性随机对照研究，结果提示比伐芦定无论是否联用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，都至少与肝素联用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂同样安全有效。Keating等的研究发现，普通肝素加依替巴肽组血小板黏附纤维蛋白功能比比伐芦定组增强4%，血小板P-选择素增长20%。EVENT注册研究分析显示，行PCI的稳定型缺血性心脏病或NSTE-ACS患者使用比伐芦定，与肝素相比可减少一半的出血风险。REPLACE-1试验[8]示，比伐芦定组与肝素组相比住院期间复合终点死亡、心肌梗死、再次血运重建以及严重出血事件、血小板减少症的发生率未见统计学差异。上述结果均证明，无论是否联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，比伐芦定应用于择期或急诊PCI均安全有效。REPLACE-1后REPLACE-2[9]是一个大型多中心随机双盲对照试验，试验发现两组药物在局部的缺血处理上并无差别，在择期或急诊PCI中应用比伐芦定与肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂效果相当，且单独使用比伐芦定可以代替传统的肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。该试验还证明，比伐芦定短期联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂严重出血现象要明显低于肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。比伐芦定较肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在减少严重出血及血小板减少症方面更安全。1年时比伐芦定组死亡率降低趋势持续存在，证实PCI患者使用比伐芦定功效持久且死亡率较低。再次证实比伐芦定的优点是发生出血合并症的概率更低，更容易给药，同时费用更低。

ISAR-REACT-3[10]是另一个大型随机双盲试验，结果显示数据并不存在统计价值，一级复合终点及二级复合终点的结果相似，在净临床受益方面则无显著差异；但是比伐芦定组30 d内出血的发生率较肝素组明显下降。Schulz等进一步评价了1年结果，发现在主要终点（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化），两组比较未见统计学差异。该试验肝素组使用剂量较大，明显高于同期其他比较肝素与比伐芦定的研究，这也可能导致肝素组较比伐芦定组严重出血事件发生率高。ISAR-REACT-4[11]结果显示，与比伐芦定组相比，肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组不但未能降低主要终点及次要终点的发生率，反而增加了出血风险。PROBI VIRI研究[12]是一个单中心、前瞻性、随机对照试验，试验显示比伐芦定延时组与比伐芦定组之间严重或轻微出血事件没有显著差异。

BRIGHT试验[13]是一大型多中心随机对照临床试验，共入组2194例AMI行急诊PCI的患者，分为比伐芦定组、肝素组、肝素+替罗非班组。试验结果显示，AMI患者急诊PCI围术期持续静滴3～4 h国产比伐芦定与肝素或肝素联合替罗非班相比，可显著减少30 d和1年的MACE发生率；显著减少BARC2-5型出血及血小板减少风险，缺血事件发生率无差异；PCI术后常规延长比伐芦定注射时间（尤其是高维持剂量），有助于减少术后急性支架血栓发生率；STEMI亚组结果与全组结果一致；出血高危亚组患者受益更大。试验结果示，比伐芦定获益均来自于减少出血，对缺血事件无影响，克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。但该研究与继往一些研究如HEAT-PCI研究结果矛盾，可能的原因是：BRIGHT试验所用肝素剂量较大（100 U/kg比70 U/kg）；比伐芦定输注时间延长。既往同类临床研究都采取在手术结束后立即停用比伐芦定，而BRIGHT研究术后继续应用30 min至4 h。继往研究PCI术后立即停药，而此时绝大多数患者体内的氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷尚未充分发挥作用，存在长达2～4 h缺乏有效抗栓药物浓度的“空白期”，这也是AMI患者急诊PCI术后急性支架内血栓形成的高危期。

3 比伐芦定临床应用评价

比伐芦定在PCI中预防缺血性事件的效果已被各种大型试验证实并不劣于肝素，且与肝素相比严重及轻度出血风险较低、有更稳定的抗凝效果、起效更快、效果更强、半衰期更短等，不需重复监测凝血功能，远期获益较肝素组更大。

2007年ACCF/AHA/SCAI在PCI相关指南中建议：择期行PCI的低危患者，比伐芦定可以作为肝素和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的替代药物（Ⅱa类推荐B类证据）。2009年美国PCI指南建议比伐芦定用于STEMI患者（Ⅰ类推荐）以及出血风险高的STEMI患者直接PCI术中抗凝（Ⅱa类推荐）。2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐芦定（Ⅰ类推荐）。2011年ACCF/ AHA/SCAI PCI指南相关建议更改为：比伐芦定可用于PCI术的常规抗凝治疗（Ⅰ类推荐B类证据），而比伐芦定可替代肝素诱导的血小板减少症患者的抗凝治疗（Ⅰ类推荐B类证据）及PCI患者使用肝素抗凝治疗（Ⅰ类推荐C类证据）等内容同前。2012年欧洲心脏协会急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南也建议将比伐芦定作为直接PCI的常规抗凝药物（Ⅰ类推荐B类证据）。参考2011年ACCF/AHA/SCAI PCI相关指南建议，2012年中国PCI指南也新加入了比伐芦定的相关内容并建议：NSTE-ACS（非常高危的缺血风险组、中到高危的缺血风险组）及STEMI患者，比伐芦定可用于其PCI的抗凝治疗（Ⅰ类推荐B类证据）。2014年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南将急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者比伐芦定的证据级别由Ⅰ类降为Ⅱa类，而2014年美国心脏病协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）关于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者管理指南中应用比伐芦定的证据级别仍为ⅠB。美国胸科医师学会的抗栓、溶栓指南以及2015年9月的ESC欧洲抗栓指南将比伐芦定推荐级别定义为ⅠA。2016年5月正式更新的2016中国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南[14]将比伐芦定抗凝治疗推荐级别上升（ⅠA）。

4 总结与展望

比伐芦定的优势在于抗凝的同时降低出血风险，然而先后有试验证明比伐芦定有增加急性支架内血栓的风险。根据韩雅玲院士的BRIGHT研究，有关临床试验将比伐芦定的安全性进行比较得出争议原因分析，认为比伐芦定因其半衰期短，考虑可能与术后过早停用比伐芦定有关，应当在术后30 min至4 h维持使用[15]。国内外已有大规模临床试验证明，延长PCI术后应用比伐芦定的时间可降低支架内血栓风险且并未增加出血风险，但对于NSTE-ACS患者PCI术的围手术期抗凝治疗是否需要延长以及延长比伐芦定的具体实施标准尚需进一步研究。

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Advances of the Bivalirudin clinical application in percutaneous coronary intervention

Bivalirudin； Heparin； Percutaneous coronary intervention； Bleeding

煤炭总医院医学科研发展基金项目（项目编号：2015-10）

063000 河北省唐山市，华北理工大学研究生学院（何慧）；煤炭总医院心血管内科（张庆军、毛雯、郑玉建、吴迪）

吴迪，E-mail：wudimdphd@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．003

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0394-04

2016-09-25）