血小板相关指标与心力衰竭关系的研究进展

诸国华 华琦

作者单位：100053 北京市，首都医科大学宣武医院心脏中心

血小板相关指标与心力衰竭关系的研究进展

诸国华 华琦

作者单位：100053 北京市，首都医科大学宣武医院心脏中心

心力衰竭； 血小板计数； 平均血小板体积

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心衰的病理生理过程复杂，血小板也涉及其中。心衰可通过神经内分泌系统、血流动力学、细胞因子及一氧化氮等机制，激活血小板[1-3]，而血小板激活后参与血栓形成、炎症反应等，可进一步在心衰的发生发展中发挥作用[4,5]，两者相互作用，恶性循环。因此，在关于心衰的研究中，与血小板活性相关的指标，包括可溶性P-选择素、血小板表面P-选择素、sCD40L、平均血小板内容物浓度、血小板计数、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）等得到了很大的重视。其中血小板计数、MPV、PDW等血常规指标，因其在临床应用中具有方便、廉价的优点，得到一定关注，并且多项研究均提示上述指标与心衰存在一定相关性。现就血小板相关指标和心力衰竭进行综述。

1 血小板相关指标与心力衰竭的相关性

1.1 血小板计数与心衰的相关性 血小板计数反映血液循环中血小板的多少，它与血小板激活、血栓形成、炎症反应相关。血小板计数升高，分泌更多的血浆可溶性CD40L，促进炎症反应和血栓形成[6,7]；而血小板计数下降，则与血小板胶原受体糖蛋白Ⅳ相关，可能提示血小板激活并在缺血或损伤处大量聚集，导致循环中血小板减少[8]。

目前关于血小板计数与心衰的关系，并没有统一的结论。Polat等[9]对119例急性失代偿期收缩性心力衰竭患者随访1年后，将患者分为存活组（84例）、死亡组（35例），发现死亡组血小板计数低于存活组，经单因素及多因素回归分析，均显示血小板计数是心衰患者1年内全因死亡率的独立预测因素（HR=0.990，P=0.023，95%CI 0.982～0.999）。这可能是因为急性心衰导致氧化应激、炎症反应或细胞凋亡增多进而造成骨髓抑制，血小板产生减少。国内也有研究者对心衰住院患者的心功能和血小板计数进行研究，结论显示血小板计数随心功能分级增加而降低[10]。但同时也有不少研究提示急性、慢性及心梗后心衰患者的血小板计数与非心衰患者并无统计学差异[11-15]。结论的差异性可能与研究对象、入选标准及样本量相关。

1.2 MPV与心衰的相关性 MPV代表外周血中单个血小板的平均体积，它反映血小板的功能状态，被证实与血栓形成和炎症反应相关。体积较大的血小板具有更强的聚合能力，可以产生较多的血栓素A2，表达较多糖蛋白Ⅰ、Ⅱb/Ⅲa受体，而且还含有较为丰富的酶和颗粒，促进血栓形成[16]。同时MPV与炎症反应也存在相关性。研究表明，在重度炎症状态下，如活动期的类风湿关节炎等，体积较大、更具活性的血小板在炎症部位消耗，导致检测到的MPV下降，在给予抗炎治疗后，MPV会有一定升高；而在慢性轻度炎症状态下，如高血压、高脂血症、长期吸烟等，通过神经内分泌、刺激脾脏释放等途径，导致循环中大体积的血小板增多[17]。目前已证实心衰患者不仅仅处于血栓前状态，还同时伴有轻度炎症[17,18]，因此不少研究者认为MPV对心衰的意义比血小板计数更为重要。

1988年，Erne等人发现充血性心力衰竭患者的MPV升高。相继有研究得出了相似的结论[12,14]。Chung等[11]对22例急性心衰患者、68例慢性心衰患者及23名健康人进行研究，结果发现慢性心衰组较健康组的MPV升高，但慢性心衰组和急性心衰组、急性心衰组和健康组并无统计学差异。也有一个研究提出急性心衰的MPV水平较正常存在差异。Budak等[14]通过比较190例急性心衰患者与129例非急性心衰患者的MPV，发现前者MPV明显升高。MPV升高与血小板活性增加存在相关性，因此上述研究结论与血小板在心衰患者中的过度激活这一观点相一致。但也有少数研究显示慢性心衰患者的MPV水平下降[19]。

与此同时，有学者更深入地探究MPV对于心衰发生和预后的预测价值。Wang等[20]动态监测了375例 ST段抬高型心肌梗死并行 PCI患者的MPV，结果发现MPV升高是心梗后killip分级≥Ⅱ级的独立预测因子。Kandis等[21]采用Logistic回归分析，对失代偿心衰患者和稳定性心衰患者进行研究，认为入院时MPV升高是院内死亡和6个月内死亡的独立预测因素。

1.3 血小板平均体积/血小板计数（MPV/P）与心衰的相关性 由于MPV和血小板计数在心血管疾病中研究结果差异较大，有学者便着眼于MPV/P与心衰的相关性研究。相较于单独分析血小板计数和MPV，这两者的比值能相对灵敏地反映血小板的异常状态。MPV升高、血小板计数下降与血小板激活相关，而MPV下降、血小板计数升高与重度炎症反应相关。因此MPV/P的比值升高或者下降，均可能与心衰的发生发展相关，只是参与的机制有所不同。

目前关于MPV/P与心衰相关性的研究相对较少，主要在研究心肌梗死时略有提及。Azab等[22]入选了619例非ST段抬高型心肌梗死患者，根据MPV/P比值，将其分为低、中、高比值三组，三组的入院前心衰发生率依次为20.9%、12.6%、22.8%。同时，该作者还通过不同分组方式分析4年内全因死亡，结果提示根据MPV/P分组是唯一可以预测死亡风险的模型，而且高MPV/P及低MPV/P组死亡率显著升高。随后有人对因急性非ST段抬高型心肌梗死行PCI的470例患者进行了相似的研究，结果显示，住院期间进展性心力衰竭（纽约心功能分级≥3级）的发生率低、高MPV/P组（10.1%、11.3%）有高于中MPV/P组（7.8%）的趋势，但并无统计学意义（P＝0.567）[23]。同时，国内也有研究者针对ST段抬高型心肌梗死人群进行了类似的研究。王静等[24]发现，此类患者中MPV/P高值组的院内急性心衰发生率高于MPV/P低值组（12%比7%）。目前仍无相关文献提及MPV/P在心衰患者和健康人群的差异、对心衰预后的价值等，但上述研究结果仍提示MPV/P可能会成为一个新的心衰相关指标，参与临床的预后评估。

1.4 PDW与心衰的相关性 PDW是反映血小板体积异质性的参数，其升高说明血小板大小悬殊，与MPV相似，可以反映血小板的活性。而且其更加特异，因为PDW不受因血液样本存放后血小板水肿的影响[25]。因此也有研究者认为PDW与心衰具有相关性。

Ishino等[19]将205例慢性心衰与54名对照者进行比较，发现心衰患者PDW高于对照组（15.8 fL比14.3 fL，P＜0.01），经过多变量Cox比例风险分析显示，PDW是心血管事件和死亡独立预测因子，而血小板计数和MPV与预后无关。国内的王中全等[10]在研究760例心衰住院患者的过程中也提出PDW随心功能分级增加而增加。这其中的作用机制尚无明确解释，可能是因为心衰时通过某种途径刺激骨髓生成体积增大的血小板[26]，这需要后续的研究进一步探讨。

2 心衰用药对血小板相关指标的影响

2.1 利尿剂 利尿剂可以减轻容量负荷，从而改善心衰症状，是心衰患者的首选药物之一。Kutlu等[27]在对1205例心脏科患者的研究中发现，应用利尿剂组的MPV较未应用利尿剂组下降（8.61 fL比8.55 fL，P=0.025），而血小板计数和PDW均未见明显差异。类似的结论也在糖尿病患者中得到证实[28]。不足的是，两项研究均未具体说明利尿剂种类。有研究指出，部分利尿剂可以降低血小板活性。例如吲哒帕胺可以通过抑制钙离子的动员、清除氧自由基等，使血小板聚集能力下降[29-31]。但目前很少有某种利尿剂对血小板相关指标影响的研究。

2.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） ACEI和ARB作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的不同环节，因其具有抑制心室重构的作用，可以降低死亡率，被广泛应用于心衰患者。目前普遍认为血管紧张素Ⅱ可以导致MPV升高，但是不同的ACEI和ARB对MPV的影响存在差异[32]。

多项研究提示应用ACEI类药物（如喹那普利、培哚普利）后血小板相关指标的改变，尽管针对不同疾病人群、不同国家，但是结果均提示ACEI类药物对MPV和血小板计数没有影响[27,33,34]，而部分ARB却具有降低MPV的作用。无论是体外实验还是临床研究，均证实氯沙坦可以降低MPV[35,36]。这可能与氯沙坦除了具有血管紧张素受体阻滞剂作用外，亦对血小板血栓素A2受体具有一定的竞争作用相关。该特点使它在具有降压、抑制心室重构等经典作用的同时，也具有抑制血小板聚集、抗血栓作用[37]。相似的结论在关于奥美沙坦的研究中也得到了证实。Bulur等[38]对42例初发的原发性高血压患者进行了为期6个月的研究，发现应用奥美沙坦后MPV下降（8.3 fL比9.0 fL，P＜0.01），而血小板计数并无变化。但上述几项研究样本量偏少，仍需要有大样本的体内研究提供更可靠的结论，明确ARB类药物，特别是氯沙坦对MPV的影响。

2.3 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂具有降低交感神经系统活性、抗心律失常、抑制心室重构等作用，可以改善患者症状和远期预后。有多个研究比较了不同β受体阻滞剂对血小板计数及MPV的影响。Bakovic等[12]发现，应用比索洛尔或卡维地洛后MPV升高，血小板计数无变化，认为该现象是因为β受体阻滞剂使脾脏收缩，释放大体积的血小板进入循环系统，而血小板计数无改变可能是脾脏阻滞和破坏了小体积的血小板。然而也有研究表明β受体阻滞可以降低MPV。Celik等[39]比较奈比洛尔和美托洛尔对高血压患者MPV的影响，用药后发现奈比洛尔可使MPV下降，而美托洛尔对MPV无影响，两组血小板计数均无变化。相似的，Karabacak等[40]将61例非缺血性心力衰竭患者分为卡维地洛组和奈比洛尔组，随访6个月后发现，血小板计数无明显差异，用药后两组MPV均明显下降，而且卡维地洛组MPV下降更明显［（8.0±0.7）fL比（7.7±1.0）fL，P=0.05］。这两组结果综合分析，考虑卡维地洛和奈比洛尔相较于其他β受体阻滞剂对MPV有更显著影响，可能与这两种药物除β受体阻滞作用外还具有血管舒张、抗氧化、抑制增生作用。值得注意的是，COMET（the Carvedilol or Metoprolol European Trial）对3029例慢性心衰患者进行长期随访后发现，卡维地洛比美托洛尔可减少17%的全因死亡率（P=0.0017），延长中位生存时间1.4年（95%CI：0.5～2.3）[41]。这提示我们，也许通过降低MPV可以降低心衰的死亡率，延长生存周期。

2.4 抗血小板药物 关于抗血小板药治疗在心衰中的应用，目前没有证据表明该治疗可以使不伴有冠心病的心衰患者获益，反而增加了胃肠道出血风险[42]。因此仅对合并冠心病的心衰患者推荐使用抗血小板药物。

多项基于不同疾病人群的研究显示，无论单用阿司匹林还是与氯吡格雷联用，都不影响血小板的体积和数量[38,43,44]。但也有学者提出了不同的观点。一项意大利研究以62例冠心病患者为研究对象，监测了应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗后5 d内的MPV变化，发现给予抗血小板药物后MPV升高，血小板计数减少，但是血小板聚集能力下降[45]。推测这些大体积的血小板是不成熟的，而非具有丰富酶和颗粒。但确切机制仍不清楚。

3 展望

目前，有不少研究证实血小板计数、MPV、MPV/P及PDW与心衰有一定相关性，甚至具有预后价值，但上述指标参与心衰发生发展的机制尚不明确。同时不同研究结论存在差异性，这可能是因为血小板与心衰的作用机制复杂，而且在不同阶段和不同病因的心衰中作用机制可能亦有所不同。因此，血小板相关指标在不同类别心衰之间的差异、与心衰严重程度的相关性、对心衰长期预后的价值、与心衰药物的相关性等仍需要我们进一步探究，从而为心衰的评估和治疗提供新的临床思路。

［1］Chung I，Lip GYH.Platelets and heart failure.Eur Heart J，2006，27：2623-2631.

［2］Bauersachs J，Widder JD.Endothelial dysfunction in heart failure.Pharmacol Rep，2008，60：119-126.

［3］Flierl U，Fraccarollo D，Widder JD，et al.The nitric oxide donor pentaerythritol tetranitrate reduces platelet activation in congestive heart failure.PLoS One，2015，10：e0123621.

［4］Glezeva N，Gilmer JF，Watson CJ，et al.A Central Role for Monocyte-Platelet Interactions in Heart Failure.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2016，21：245-261.

［5］Shantsila E，Lip GY.Thrombotic complications in heart failure：an underappreciated challenge.Circulation，2014，130：387-389.

［6］Kapur R，Semple JW.Platelets as immune-sensing cells.Blood Advances，2016，1：10-14.

［7］Stokes KY，Granger DN.Platelets：a critical link between inflammation and microvascular dysfunction.J Physiol，2012，590：1023-1034.

［8］Bigalke B，Stellos K，Stakos D，et al.Influence of platelet count on the expression of platelet collagen receptor glycoprotein VI（GPVI） in patientswith acutecoronarysyndrome.Thromb Haemost，2009，101：911-915.

［9］Polat N，Yildiz A，Bilik MZ，et al.The importance of hematologic indices in the risk stratification of patients with acute decompensated systolic heart failure.Turk Kardiyol Dern Ars，2015，43：157-165.

［10］王中全，张洋，陈曦，等.Hs-CRP和血小板参数与心衰患者病情严重程度的关系.中国老年学杂志，2013，33：3320-3322.

［11］Chung I，Choudhury A，Lip GYH.Platelet activation in acute，decompensated congestive heart failure.Thromb Res，2007，120：709-713.

［12］Bakovic D，Pivac N，Eterovic D，et al.Changes in platelet size and spleen volume in response to selective and non-selective beta-adrenoceptor blockade in hypertensive patients.Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36：441-446.

［13］Chung I，Goyal D，Macfadyen RJ，et al.The effects of maximal treadmill graded exercise testing on haemorheological, haemodynamic and flow cytometry platelet markers in patients with systolic or diastolic heart failure.Eur J Clin Invest，2008，38：150-158.

［14］Budak YU，Huysal K，Demirci H.Correlation between mean platelet volume and B-type natriuretic peptide concentration in emergency patients with heart failure.Biochem Med，2015，25：97-102.

［15］李汨.慢性心力衰竭患者B型钠尿肽与血小板参数的相关性观察.医学临床研究，2009，26：1006-1008.

［16］Mayer FJ，Hoke M，Schillinger M，et al.Mean platelet volume predicts outcome in patients with asymptomatic carotid artery disease.Eur J Clin Invest，2014，44：22-28.

［17］Gasparyan AY，Ayvazyan L，Mikhailidis DP，et al.Mean platelet volume：a link between thrombosis and inflammation? Curr Pharm Des，2011，17：47-58.

［18］Hofmann U，Frantz S.How can we cure a heart“in flame”?A translational view on inflammation in heart failure.Basic Res Cardiol，2013，108：356.

［19］Ishino M，Arimoto T，Tamura H，et al.Platelet Distribution Width as a Novel Prognostic Marker in Chronic Heart Failure. Circulation，2011，124：A11814-A.

［20］Wang XY，Yu HY，Zhang YY，et al.Serial changes of mean platelet volume in relation to Killip Class in patients with acute myocardial infarction and primary percutaneous coronary intervention.Thromb Res，2015，135：652-658.

［21］Kandis H，Ozhan H，Ordu S，et al.The prognostic value of mean platelet volume in decompensated heart failure.Emerg Med J，2011，28：575-578.

［22］Azab B，Torbey E，Singh J，et al.Mean platelet volume/ platelet count ratio as a predictor of long-term mortality after non-ST-elevation myocardial infarction.Platelets，2011，22：557-566.

［23］Bolat I，Akgul O，Cakmak HA，et al.The prognostic value of admission mean platelet volume toplateletcountratio in patients with ST-segmentelevation myocardialinfarction undergoing primary percutaneous coronary intervention.Kardiol Pol，2016，74：346-355.

［24］王静，谷云飞，金军，等.平均血小板体积/血小板计数比值对急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后院内心脏不良事件的预测作用.中国心血管病研究，2016，14：45-48.

［25］Vagdatli E，Gounari E，Lazaridou E，et al.Platelet distribution width：a simple，practical and specific marker of activation of coagulation.Hippokratia，2010，14：28-32.

［26］De Luca G，Venegoni L，Iorio S，et al.Platelet distribution width and the extent of coronary artery disease：Results from a large prospective study.Platelets，2010，21：508-514.

［27］Kutlu R，Memetoglu M，Murataliev T，et al.Relationship between Duke treadmill score and platelet volume indices in predicting coronary artery disease.Russ Open Med J，2015，4：5.

［28］De Luca G，Verdoia M，Cassetti E，et al.Mean platelet volume is not associated with platelet reactivity and the extent of coronary artery disease in diabetic patients.Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24：619-624.

［29］Roush GC，Ernst ME，Kostis JB，et al.Head-to-Head Comparisons ofHydrochlorothiazide With Indapamide and Chlorthalidone.Hypertension，2015，65：1041-1046.

［30］Woodman R，Brown C，Lockette W.Chlorthalidone Decreases Platelet Aggregation and Vascular Permeability and Promotes Angiogenesis.Hypertension（Dallas，Tex：1979），2010.

［31］Fogari R，Zoppi A.Is the effect of antihypertensive drugs on platelet aggregability and fibrinolysis clinically relevant? Auckland，NOUVELLE-ZELANDE：Adis International，2005.

［32］Turgutalp K，Ozhan O，Akbay E，et al.Mean platelet volume and related factors in patients at different stages of diabetic nephropathy：a preliminary study.Clin Appl Thromb Hemost，2014，20：190-195.

［33］Bath P，Algert C，Chapman N，et al.Association of mean platelet volume with risk of stroke among 3134 individuals with history of cerebrovascular disease.Stroke，2004，35：622-626.

［34］Islim IF，Bareford D，Beevers DG.A single（investigator）-blind randomised control trial comparing the effects of quinapril and nifedipine on platelet function in patients with mild to moderate hypertension.Platelets，2001，12：274-278.

［35］Jagroop IA，Mikhailidis DP.AngiotensinⅡ can induce and potentiate shape change in human platelets：effect of losartan.J Hum Hypertens，2000，14：581-585.

［36］ Pathansali R， Smith NM， Bath PM. Prothrombotic megakaryocyte and platelet changes in hypertension are reversed following treatment：a pilot study.Platelets，2001，12：44-49.

［37］Murad JP，Espinosa EVP，Ting HJ，et al.Characterization of the in vivo antiplatelet activity of the antihypertensive agent losartan.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2012，17：308-314.

［38］Bulur S，Ozhan H，Erden I，et al.Efficacy of olmesartan therapy on fibrinolytic capacity in patients with hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis，2011，22：29-33.

［39］Celik T，Yuksel UC，Iyisoy A，et al.Effects of nebivolol on platelet activation in hypertensive patients：a comparative study with metoprolol.Int J Cardiol，2007，116：206-211.

［40］Karabacak M，Dogan A，Aksoy F，et al.Both carvedilol and nebivolol may improve platelet function and prothrombotic state in patients with nonischemic heart failure.Angiology，2014，65：533-537.

［41］Poole-Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al.Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial（COMET）：randomised controlled trial.Lancet，2003，362：7-13.

［42］ Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.Eur J Heart Fail，2016，18：891-975.

［43］Colkesen Y，Coskun I，Muderrisoglu H.The effect of aspirin on mean plateletvolume in patients with paroxysmalatrial fibrillation.Platelets，2013，24：263-266.

［44］Higaki T，Kurisu S，Watanabe N，et al.Influence of dual antiplatelet therapy on mean platelet volume in patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention.Heart Vessels，2016，31：269-274.

［45］De Luca G，Secco GG，Iorio S，et al.Short-term effects of aspirin and clopidogrel on mean platelet volume among patients with acute coronary syndromes.A single-center prospective study.Blood Coagul Fibrinolysis，2012，23：756-759.

The research progress in the relationship between platelet-related indexes and heart failure

Heart failure； Platelet count； Mean platelet volume

华琦，E-mail：huaqi5371@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．004

R541.6

A

1672-5301（2017）05-0397-05

2016-11-08）