脑微出血急性卒中患者溶栓治疗的研究进展

武崇光，柴琴琴，林杰，武一平

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是由脑微小血管病变所致的以脑微小出血导致血管周围含铁血红素沉积为主要特征的亚临床脑微小血管疾病。脑微出血的检出率越来越高，在普通人群中的患病率已达35%，而在脑血管病人群中可高达80%[1]。脑微出血有着明显的年龄分布，超过20%的老年人可检出脑微出血，但在年轻人中几乎没有[2]。阿替普酶溶栓治疗可使闭塞血管再通，重建血流，恢复缺血半暗带血供，是目前急性缺血性脑血管病最有效的治疗方法[3]，但易增加出血转化的风险[4]。伴有脑微出血的急性缺血性卒中患者溶栓后能否获益越来越受到人们的关注和重视。既往的研究显示，脑微出血可能对急性缺血性卒中溶栓治疗后的继发出血起到一定的预测作用[5-6]。同时有研究发现，并不是所有的脑微出血急性卒中患者溶栓治疗后都会发生出血[4]。如果可以明确导致出血的危险因素，就能识别出适合溶栓的脑微出血患者，从而采取有针对性的治疗措施使患者受益。本文旨在为广大医务人员在制定临床治疗决策时提供一定的帮助。

1 CMBs对卒中溶栓预后的影响研究现状

有研究表明CMBs可能是溶栓治疗不良预后的危险因素[7-8]。在TSIVGOULIS等[9]的研究中，脑微出血的出现与症状性颅内出血风险增大相关。温强等[10]通过研究124例脑梗死溶栓患者，发现脑微出血发生率处于较高水平。也有研究对溶栓治疗的危险因素进行了Logistic回归分析，显示CMBs不是其危险因素[11]。冯俊强等[12]的研究显示，静脉溶栓治疗急性脑梗死合并脑微出血会增加出血风险，影响患者预后，但修复神经元效果显著，可以有效改善神经功能，且不会提高患者病死率。一项荟萃分析显示，急性脑梗死患者溶栓后症状性颅内出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的发生率，在CMBs者和无CMBs者分别为7.4%和4.4%，提示CMBs并未明显增加出血转化的风险[13]。3篇mate分析结果显示，相比不伴CMBs，CMBs不一定增加颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）与无症状性颅内出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，asICH）风险，但可能增加sICH风险[13-15]。

2 CMBs后的脑血管调节机制

CMBs发生时，大脑有独特的止血系统，一个是毛细血管水平的微血管结构和功能[2]，即细胞间紧密连接的结构是防止红细胞外渗的一个屏障[16]；另一个是血脑屏障的内皮细胞表现出高度限制表达抗血栓形成和纤溶分子表达的特点，达到促凝的作用[16]。综上，这些结构和功能特征创建了一个凝血的脑微血管系统的环境。阿替普酶激活纤溶酶，在止血和血栓形成之间达成平衡，从而维持血管的完整性[17]。受到缺血性损伤的血管，其血管壁的完整性遭到破坏，当血管再通、恢复血流后引起血液外渗。然而，大脑处于凝血功能活跃的脑微血管系统环境，因此溶栓会增加脑出血发生的概率。

3 CMBs病灶数量对卒中溶栓预后的影响研究现状

相关研究表明，伴有少量CMBs病灶的患者，溶栓治疗是安全的[17]。SHOAMANESH等[15]研究结果显示，CMBs病灶数量可能是卒中患者溶栓后出血转化及其不良预后的一个危险因素。一些研究发现，CMBs的数量在一定范围内时，溶栓是安全的，但随着CMBs数量的增多，溶栓后出血的概率将增大[18]。对于病灶数量多（＞10个）的脑微出血患者，溶栓出血风险会增加7～12倍，并且症状性出血的风险增至18～31倍[9]。DANNENBERG等[19]的前瞻性研究也同样证实，当急性卒中患者存在多个脑微量出血灶时，其静脉溶栓后发生sICH和脑实质出血的风险更高，且CMBs病灶数量越多，溶栓后脑出血的发生率越高。YAN等[20]的回顾性研究发现，当存在广泛的CMBs（指脑微量出血灶≥3）时，溶栓后24 h患者的脑出血发生风险增高，同时也指出CMBs为不良功能结局的独立危险因素。

此外，血浆细胞间黏附分子1（intercellular ad-hesion molecule-1，ICAM-1）、内皮素1（endothe-lin-1，ET-1）是目前较为认可的血浆可溶性内皮标记物，可用于检测内皮损伤的程度。在脑梗死患者中，CMBs的数量与ICAM-1及ET-1呈正相关，即CMBs的数量越多，ICAM-1及ET-1的水平越高，进而证明血管内皮损伤与CMBs存在相关性[21]。因此，也可通过检测ICAM-1、ET-1水平来评估CMBs的数量。

4 影像学在CMBs患者溶栓预后不良预防中的作用

磁共振梯度回波T2*加权成像（gradientecho T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）对出血灶表现为明显的信号衰减，对小的点状出血等微出血灶也十分敏感[22]。李洪等[23]应用GRE-T2*WI对107例患者进行检测，发现有56例患者存在CMBs病灶，肯定了该技术检测含铁血黄素沉积的优势。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技术能很好地显示CMBs[24]。脑微出血病灶在磁共振SWI序列上显示为小的（直径一般＜5 mm）、境界清晰的、圆形或类圆形低密度灶[25-26]。同GRE-T2*WI技术相较，SWI具有更敏感、更精确、更清晰的特点，已成为临床及实验中检测微出血灶的重要技术[27]。

有研究发现，影像学显示脑微出血的急性卒中患者溶栓后发生脑出血的风险更高[13，15]。因此，在条件允许的情况下，溶栓前行SWI或T2*有助于明确微出血病灶的个数，对临床医生决定是否给予患者溶栓治疗有参考价值。

5 CMBs病理机制与溶栓治疗的预后

CMBs的发生分为原发性和继发性，原发性微出血是血管直接破坏的后果，而继发性微出血是缺血性损伤的后果[2]。原发性微出血常见于高龄、高血压、脑淀粉样血管病和常染色体显性遗传性脑病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[2]，在上述情况下，血管壁通常存在不同程度受损，在脑梗死发生前即可出现不同程度出血。脑梗死继发微出血通常是缺血性损伤引起血管壁损害，血管再通后出现血液外渗[28-29]。临床医生应对急性卒中微出血的主要挑战是区别是原发性的还是继发性的CMBs。从抗血栓预防卒中的角度出发，原发性微出血的患者抗栓需求少，而继发性出血的患者抗栓需求更多[30]。

综上所述，CMBs不是溶栓的绝对禁忌，临床医生可根据溶栓前SWI或T2*、病灶数目、病理机制决定是否给予患者溶栓治疗。

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