原发性血小板增多症致颅内静脉窦血栓形成一例

1 病例资料

患者，女性，24岁，主因“左眼视物模糊1个月”于2015年12月就诊本院神经内科。患者1个月前于劳累、情绪紧张后出现左眼视物模糊，伴左眼眶周痛，偶有恶心，视物模糊逐渐加重，无头痛、呕吐、一过性黑蒙、耳鸣、视物成双、四肢麻木无力等，外院诊断“视神经炎”，并给予激素冲击治疗，上述症状一度曾有好转，但激素减量过程中左眼视物模糊再次加重。

既往史：体健，否认外伤史和手术史，否认其他眼病史、全身病史、家族遗传病史，未婚未育，月经规律，量可，无痛经。

入院查体：血压：120/80 mmHg，体型正常。神志清楚，言语流利，高级皮层功能正常，右眼裸眼视力1.0，左眼裸眼视力0.9，双眼眼压正常，双眼瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双眼相对性瞳孔传入障碍阴性，眼底可见双眼视盘水肿，视盘颞侧视网膜可见灰白水肿条纹，未见出血渗出灶（图1）。双眼正位，眼球运动正常。其余神经系统检查正常。

入院辅助检查：血白细胞8.26×109/L，血小板656.0×109/L，红细胞4.7×1012/L。尿便常规、生化常规、血感染、肿瘤及免疫相关指标均正常。心电图：心率77次/分，窦性心律不齐，心电轴左偏。Humphrey视野：双眼生理盲点扩大（图2）。腰穿压力＞330 mm H2O，脑脊液常规、生化及感染相关检测无异常。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫及增强未见异常。脑计算机断层扫描静脉成像（computed tomography venography，CTV）：右侧乙状窦内充盈缺损，静脉窦血栓形成？进一步数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查显示：上矢状窦和左横窦变细，左侧乙状窦闭塞；右侧横窦乙状窦交接部狭窄（图3）。

图1 双眼底照像

图2 双眼Humphrey视野灰度图和模式偏差概率图

骨髓病理检查：骨及骨髓组织、造血组织与脂肪组织及粒细胞红细胞比例大致正常，巨核细胞增生明显，呈现多形性与异位，巨核细胞集簇易见，结合临床符合原发性血小板增多症（免疫组化：CD20+个别+，CD45RO-，CD61+，CD235a+，MPO+，ki-67+，Fe-，Ag+，PAS-）（图4）。骨髓穿刺基因型：PCRJKA2（Polymerase Chain Reaction-Januskinase2）第617氨基酸位点（缬氨酸/苯丙氨酸）突变检测结果为阳性。基因型为G和T杂合子。定性PCR检测CALR（Calreticulin）基因第9外显子基因突变检测结果为阴性。PCRMPL（Polymerase Chain Reaction-Myelo-Proliferative Peukemia virus）第515氨基酸位点（色氨酸/亮氨酸或色氨酸/赖氨酸）突变检测结果为阴性。

入院诊断：“双侧视盘水肿、颅内压增高综合征可能性大”。据患者各项辅助检查结果及骨髓穿刺病理及基因型分析，除外了其他骨髓增殖异常，依据2008年修订的世界卫生组织骨髓增生性肿瘤诊断标准[1]，最后诊断：“双眼视盘水肿、原发性血小板增多症、静脉窦血栓形成、继发性颅内压增高”。

诊疗过程：入院后给予阿司匹林抗血小板聚集、醋甲唑胺减少脑脊液分泌等治疗。出院视力：右眼：1.2/左眼：1.0，建议患者到血液科正规诊治。患者出院未就诊血液科，出院2个月自行停用醋甲唑胺，出院4个月后患者再次出现双眼视力下降，双眼视力：右眼0.5/左眼无光感，于外院行双侧视神经鞘减压术，术后视力恢复至右眼0.5/左眼光感，对症治疗并加用干扰素降细胞、低分子肝素抗凝，逐渐过渡为华法林抗凝治疗。随访至今（距手术时间约7个月），未再次出现视力下降加重及其他症状。

2 讨论

视盘水肿并非一个真正独立的疾病，而是由各种因素导致筛板两侧压力平衡失调的一个共同体征。常见病因有：①颅内高压引起的视盘水肿，如脑肿瘤、良性颅高压症、脑静脉窦血栓形成、脑出血；②浸润性视神经病变，如白血病等；③全身性感染，如梅毒等；④中毒性视神经病变，如甲醇、维生素A过量；⑤免疫性疾病，如原田病；⑥全身性疾病，如恶性高血压、肾病[2]。在所有病因中，颅内高压引起的视盘水肿最为常见。引起颅内压增高的机制很多，包括各种因素如感染、炎症、血管病等引起颅腔内容物的体积增大、颅内占位性病变、先天性颅骨畸形等。

图3 数字减影血管造影

图4 骨髓病理检查

颅内静脉窦血栓形成可使颅内静脉回流受阻导致颅内压升高，病因或危险因素可分为感染性和非感染性，前者常继发于头面部或其他部位化脓性感染或非特异性炎症，后者则多与高凝状态、血液瘀滞、血管壁损伤以及各种颅内压过低等有关，部分原因不明[3]。

原发性血小板增多症是指外周血液中血小板数量超过正常血小板计数的上限450×109/L[4]，主要表现为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生伴反应性纤维结缔组织沉积，伴髓外造血。此病主要表现为出血和血栓形成倾向，出血症状一般不严重，但严重外伤或手术后的出血可能危及生命。血栓形成在老年患者中易见到，年轻患者中较少见。动脉和静脉均可发生，但动脉血栓形成更多见。原发性血小板增多症并发颅内静脉窦血栓少见，在小样本颅内静脉窦血栓形成的临床分析中，原发性血小板增多症引起者占s[5-6]。

本例患者为年轻女性，单眼视力下降起病，视功能损害轻，入院后完善眼底照相可见双视盘水肿，视野表现为双眼生理盲点扩大，诊断首先考虑颅内压增高，腰椎穿刺证实患者颅内压增高。本患者入院后血及脑脊液检验除外感染性、免疫性疾病，颅脑MRI、计算机断层扫描检查除外颅内占位、颅骨畸形等，血常规血小板数量增多，进一步骨穿并进行骨髓病理涂片检查及基因分析证实为原发性血小板增多症。基因型分析示PCR-JKA2第617氨基酸位点（缬氨酸/苯丙氨酸）突变检测结果为阳性，此突变导致了JAK2不依赖细胞因子的持续活化，通过信号转导与转录激活子信号途径与其他途径引起骨髓增殖性改变[7]。CTV及DSA检查发现颅内静脉窦血栓形成。血小板数量的显著增多导致高聚集性血栓形成，而静脉窦血栓形成致脑脊液循环受阻从而引起颅内压增高。

此患者以单眼视力下降发病，无发作性黑蒙、搏动性耳鸣、复视等，并非典型的颅内压增高的临床表现，故曾在外院诊断为“视神经炎”。来我院就诊后，因患者激素等治疗效果不佳，且双侧视盘水肿，疑诊颅内压增高。因此，如果视神经炎临床表现不典型，治疗效果不佳时，要警惕有无其他疾病的可能，以免耽误病情延误治疗。

患者给予阿司匹林和醋甲唑胺治疗后病情曾短暂稳定，但后来视力又进行性下降，考虑原因可能有两个方面，一是自行停用醋甲唑胺；二是未遵嘱到血液科行原发病的治疗。此病不仅要治疗静脉窦血栓形成所致颅内压增高，还需针对病因治疗，治疗药物有羟基脲、干扰素等。如果仅给予抗凝或抗血小板聚集、降颅压等治疗，而不治疗原发性血小板增多症，那么不会有好的治疗效果[8]。

综上，原发性血小板增多症是颅内静脉窦血栓形成的少见病因，在临床工作中，发现颅内压增高伴颅内静脉窦血栓形成时，要想到原发性血小板增多症的可能。对以视力下降为首发症状的不典型病例，要注意鉴别。对此病的治疗，不仅要降颅压等对症治疗，还要针对原发性血小板增多症等病因进行治疗，才能有满意的治疗效果。

[1] VARDIMAN J W，THIELE J，ARBER D A，et al. The 2008 revision of the World Health Organization （WHO） classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes[J]. Blood，2009，114（5）：937-951.

[2] 潘东艳，赵世红，顾操，等. 双侧视乳头水肿合并视网膜中央动脉阻塞一例[J]. 中华眼科杂志，2014，50（2）：148-149.

[3] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组卒中诊治指南编写组. 中国颅内静脉系统血栓形成诊断和治疗指南[J]. 中华神经科杂志，2012，45（11）：818-823.

[4] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J]. 中华血液学杂志，2016，37（10）：833-836.

[5] 路永刚，吕经兰. 颅内静脉窦血栓形成32例的临床分析[J]. 中国当代医药，2013，20（36）：194-196.

[6] 刘想林，徐平，文俊. 颅内静脉窦血栓形成30例临床分析[J]. 中外医学研究，2016，14（4）：111-113.

[7] CHEN E，MULLALLY A. How does JAK2V617F contribute to the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms?[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2014，2014（1）：268-276.

[8] ESACK A，THOMPSON G，BURMESTER H. Benign intracranial hypertension and essential thrombocythaemia[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1989，52（7）：914.