幽门螺杆菌感染及同型半胱氨酸与急性缺血性卒中短期结局的相关性研究

脑梗死是严重危害人类健康的常见病，也是中老年患者致死、致残的重要病因[1]。所以，探讨急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的发病机制，积极实施卒中预防以及控制影响预后的不良因素在临床上有重要意义。而血清标志物可以提高急性缺血性卒中预后预测的准确性。目前有关幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染及同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）与AIS患者短期结局关联性的前瞻性队列研究的报道还较少。本文旨在探讨Hp感染及Hcy与首发AIS患者短期结局的相互关系及其影响因素，为脑梗死的预防及治疗和评估患者预后提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014年1-12月唐山工人医院收治的120例AIS患者，不连续入组，均需要签署知情同意书，其中男90例，女30例，年龄40～85岁，平均（59.48±11.35）岁。所有患者均为首次发病，入院时间为发病24 h内，经临床表现、症状体征、体格检查及计算机断层扫描（computed tomography，CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确诊，符合全国第四届脑血管疾病学术会议制定的诊断标准[2]。纳入标准：①病程72 h以内；②肌力在4级以下；③首次发病或既往有卒中史但无遗留神经功能缺损；④无意识障碍及抽搐史；⑤入组前未经抗凝、溶栓等治疗；⑥知情同意。排除标准：既往有胃、肠及其他消化系统疾病；缺血性心脏病病史；严重心脏并发症；严重心律失常、继发性高血压、肝肾功能不全、慢性肺部疾病、急慢性炎症、自身免疫性疾病或恶性肿瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料收集 入院时记录患者的性别、年龄、生活方式（吸烟、饮酒）、临床表现[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分]、既往史（高血压、糖尿病、心脏病）。收集住院后甘油三酯（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total Cholesterol，TC）水平。

1.2.2 血清Hp-IgG及Hcy检测 于患者入院后第2天晨起抽取静脉血，ELISA法测定Hp-IgG含量（福州迈新公司试剂盒批内变异系数＜5%，批间变异系数＜10%）。Hcy的测量采用酶循环方法，利用BS800M全自动生化分析仪（MindRay，广东深圳）。批内变异系数：1.9%～3.8%；批间变异系数：2.4%～4.5%，正常人群中血清Hcy为12.4 μmol/L，本实验室血清Hcy临界值为15.0 μmol/L。

1.3 评分标准 对所有符合入选标准的病例均在入院时采用NIHSS评分，发病2个月行mRS评分评价短期结局[3-4]。为提高评分的客观性，每个患者均由2名受过培训的医生同时进行评分。患者短期结局存活时，0≤mRS≤2分为结局良好，mRS≥3分为结局不良[5]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0进行统计分析，正态分布计量资料采用（表示，偏态分布计量资料采用中位数（四分位区间）表达，分类资料采用百分比（%）表示。两样本比较，正态分布数据采用t检验，偏态分布数据采用非参数检验，计数资料采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析短期结局与各因素的相关性。双侧检验P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 一般资料 将120例入组患者根据短期结局mRS评分分为结局良好组及结局不良组。两组一般资料比较，差异有显著性的因素包括年龄、男性、基线NHISS评分（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者Hp-IgG感染率及Hcy水平的比较 短期结局不良组的Hp感染率为66.7%，结局良好的组Hp感染率为33.3%，经卡方检验发现两组的Hp感染率差异具有显著性（P＜0.05）。结局不良组的Hcy水平为19.8（16.7，23.7）μmol/L，结局良好组的Hcy水平为12.4（11.5，16.2）μmol/L，秩和检验发现两组的Hcy水平差异具有显著性（P＜0.05）。结局不良组的Hp感染率及Hcy水平高于结局良好组。

2.3 AIS患者短期结局与危险因素的单因素Logistic回归分析 将患者的一般资料、Hp感染率及Hcy水平与患者的短期结局进行单因素相关分析，结果发现Hp感染[比值比（odds ratio，OR）=2.344，95%可信区间（confidence interval，CI）1.687～3.258]、Hcy（OR=1.023，95%CI1.013～1.033）、年龄（OR=1.025，95%CI1.009～1.031）、男性（OR=1.026，95%CI1.011～1.030）及基线NIHSS评分（OR=1.030，95%CI1.020～1.041）与AIS患者短期结局不良相关。而吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TC、TG等危险因素对短期结局影响较小（表2）。

2.4 AIS患者短期结局与危险因素的多因素Logistic回归分析 在控制基线NIHSS评分（OR=2.318，95%CI1.624～3.218，P=0.000）、年龄（OR=1.021，95%CI1.010～1.030，P=0.017）的影响后，Hp感染（OR=1.038，95%CI1.027～1.049，P=0.008）和Hcy（OR=1.029，95%CI1.018～1.039，P=0.000）与AIS患者短期结局不良相关。

3 讨论

目前国内外的一些基础、临床和流行病学研究结果均支持Hp感染与脑梗死之间存在一定的联系的观点[6-9]，部分研究发现Hp感染可能是AIS的一个独立危险因素[10]，然而针对Hp感染与AIS患者预后的研究鲜有报道。本研究发现Hp感染与AIS患者短期结局相关，可能是其短期结局不良的危险因素之一。Hp感染能升高血液氧自由基水平，损伤血管内皮细胞，形成动脉粥样硬化和血栓[7]。Hp感染可能使脂质代谢途径发生紊乱，引起TG升高[6]，高密度脂蛋白下降，形成动脉粥样硬化，血管狭窄，引起脑梗死并对其预后造成影响。此外，慢性Hp感染对机体免疫系统产生影响，引起血清中炎性因子白细胞介素1β、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）增高，导致血液中纤维蛋白原、中性粒细胞及C反应蛋白（CRP，C-reactive protein）浓度升高，损伤血管内皮，导致AIS的发生并影响其预后[11]。

表1 结局良好组与结局不良组患者基线特征比较

表2 AIS患者短期结局与危险因素的单因素Logistic回归分析

大量研究已经证实Hcy高水平对脑血管病的危害[12-13]。但其对脑血管病预后的影响尚不清楚。PNIEWSKI等[14-15]发现Hcy水平升高与AIS患者发病3个月预后不良存在相关性。KWON等[15]发现在亚洲人群中，Hcy＞10.3 μmol/L时能预测AIS患者的早期神经功能恶化。然而，某些研究可能由于使用了过时的Hcy分组标准，采集的样本量小、随访的时间短而得到了阴性甚至相反的结果[16-18]。一项发表在2014国际卒中会上的动物实验表明，通过抑制Hcy的合成，降低梗死部位Hcy水平，能够减小梗死体积，促进神经功能恢复。该作者推测AIS急性期的神经功能损害及功能预后可能受到梗死部位的Hcy引起的炎症反应的影响[19]。而我们的研究结果表明高Hcy血症是AIS患者短期结局不良的危险因素，与该动物实验结果一致。缺血性损伤引发炎症级联反应，脑实质内的神经递质改变可进一步扩大组织损伤。以往的研究表明，一些炎症因子（例如IL-6、TNF-α和谷氨酸）与早期神经功能恶化、梗死体积增大和远期结局不良相关[20]。然而，Hcy与其他卒中危险及预后相关因素的协同作用显示了在反应过程中存在更为复杂的病理机制[21]，这有待于更多的动物实验来验证。

本研究发现Hp感染与Hcy存在相关性，近期的研究发现Hp感染对维生素B12的代谢有明确的负性作用[22]。幽门螺旋杆菌感染对血清同型半胱氨酸的作用可能是通过对维生素如叶酸、维生素B12、B6的作用而产生的[23]。本研究在校正了基线NIHSS评分等影响预后的因素后，Hp感染与Hcy水平仍是AIS患者短期结局不良的危险因素，这说明较高的Hp感染率和Hcy水平可能存在引起不良预后的其他机制。需要进一步的动物及临床实验来探索证实。

本研究同时评估Hp感染和Hcy水平与AIS患者短期功能结局的相关性，发现Hp感染及Hcy是AIS患者短期结局不良的独立危险因素。然而本研究为单中心研究，未进行多时间点的动态监测，难以避免因单次测量所产生的误差，且样本量偏小。因此今后尚需进行大样本、多中心的前瞻性队列研究来进一步检验上述研究结果，本研究为研究初期阶段，在今后加大样本量同时，需进一步研究 低密度脂蛋白与高密度脂蛋白与本研究相关性。

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