老年急性冠状动脉综合征患者抗凝治疗新进展

蒋萍 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 阜外医院，北京 100037)



老年急性冠状动脉综合征患者抗凝治疗新进展

蒋萍 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 阜外医院，北京 100037)

老年患者在急性冠状动脉综合征及心房颤动患者中占有较大比例，但其凝血因子水平、血管条件、器官结构及功能随年龄增加发生改变，接受抗凝药物治疗时，出血及血栓形成风险不同于年轻患者，需给予特殊关注。现结合目前已完成的研究，对老年患者抗凝方面的进展进行综述。

老年；急性冠状动脉综合征；抗凝

随着预期寿命增加和人口老龄化进程加速，老年患者在住院人群中所占比例越来越高。急性冠状动脉综合征(ACS)及心房颤动是临床抗栓治疗主要适应证，且主要发生于老年人。医学研究中，广泛接受的老年人定义为年龄≥75岁的人群。相关研究资料表明，超过1/3因心肌梗死住院的患者及2/3因心肌梗死死亡的患者均年龄≥75岁。然而，ACS相关研究入选的年龄≥75岁的患者所占比例<7%[1]。老年患者常同时伴随多器官的改变，发生出血及缺血事件的风险均增加，且老年患者伴随疾病较多，依从性较差。因此，老年患者抗栓治疗领域尚存在诸多挑战。

1 高龄与凝血因子水平

在老年人中，纤维蛋白原、Ⅶ因子、Ⅷ因子、纤溶酶原激活物抑制剂-1、凝血酶激活的纤溶抑制剂水平增加，凝血因子水平或活性的改变可以增加心血管疾病的风险。同时在女性中[2]，纤溶酶原水平降低，抗栓蛋白如蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物质量浓度也有升高。这些变化共同造成纤溶有效性的降低，增加了血栓形成的风险。

2 高龄与血管的关系

老年人动脉僵硬度增加，淀粉样物质在小血管壁的沉积可能引起血管破裂导致出血[3]。动物实验表明，基质金属蛋白酶的增加[4]，可进一步破坏血管壁的完整性。同时，老年人常伴随贫血，不仅使缺血恶化，还会增加ACS患者近、远期的出血风险。一项大型队列研究分析显示[5]，老年人的血小板数量减少，外周血的血小板寿命缩短，形态及功能也会发生改变，这都有可能增加老年人的出血风险。

3 高龄与器官结构功能改变

老年人群中，随年龄增加，与药物吸收、氧化、代谢和排泄直接相关的胃肠道、肝肾功能发生改变。具体表现为：肝脏血流量降低、肝脏体积减小并发生结构改变[6]，导致了细胞色素p450药物代谢酶系活性降低[7]。老年人肾脏功能减退和流经肾脏的血流减少，肾单位组织发生改变，同时体内水分及肌肉容积随年龄增加而减少。当合并慢性肾功能不全及伴随疾病(如肺炎、心力衰竭)可引起肌酐清除率(CrCL)的急剧下降，从而影响抗栓药物经肾脏排泄[8]，增加药物毒性，可能减少治疗净获益，尤其是对于治疗窗较窄的药物(如华法林)。

4 口服抗凝剂

4.1 维生素K拮抗剂

三联抗栓治疗通常是指维生素K拮抗剂联合阿司匹林及氯吡格雷，但是在几乎所有的回顾性或前瞻性研究中，三联抗栓均持续增加出血风险。虽然三联抗栓治疗在合并心房颤动的ACS患者中非常重要，但是针对老年患者所进行的研究很少。

在一项CRUSADE注册研究中对年龄≥65岁(中位年龄80岁)且合并心房颤动的ACS患者(7 619例)进行分析后发现[9]：在1年随访期，与单用阿司匹林的患者相比，使用阿司匹林+华法林的患者血栓事件显著减少(HR0.88，95%CI0.78～1.00，P=0.04)；但双联抗栓组(阿司匹林+氯吡格雷)与三联抗栓组(阿司匹林+氯吡格雷+华法林组)主要终点事件并无显著减少，且三联抗栓组出血风险最高(HR1.65，95%CI1.30～2.10) 。另外一项CRUSADE研究中对合并心房颤动的急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者(1 648例，中位年龄79岁)进行分析显示：双抗组与三联抗栓组相比，1年随访的主要终点事件发生率两组无显著差异(HR0.94，95%CI0.73～1.21)，主要出血事件三联抗栓组较双抗组相对增加29%(HR1.29，95%CI0.96～1.74)[10]。

ACTION注册研究中合并心肌梗死、心房颤动及冠状动脉支架置入术后的老年患者(4 959例，中位年龄77岁)进行分析后表明[11]:3/4的患者(3 589例)服用双抗(主要是阿司匹林+氯吡格雷)，1/4的患者三联抗栓(维生素K拮抗剂+氯吡格雷+阿司匹林)。2年随访主要终点事件发生率、全因死亡率、心肌梗死及脑卒中再住院率两组相似，然而主要出血及颅内出血发生率，三联抗栓组显著升高[校正HR分别为1.61 (95%CI1.31～1.97)、2.04 (95%CI1.25～3.34)]。

依据指南及相关研究报告，临床应用建议：(1)因出血风险大，获益不明确，目前的证据不支持在老年合并心房颤动的ACS患者中使用三联抗栓治疗。(2)在老年患者中安全性和有效性更好的治疗选择依然为双联抗栓药物：阿司匹林+氯吡格雷、华法林+阿司匹林或氯吡格雷。

尚在进行中的随机试验可能会提供更多的证据，然而，这些试验并未特别针对老年患者进行。

4.2 直接凝血酶抑制剂：达比加群酯

RE-DEEMⅡ期试验评估了达比加群酯在ACS患者二级预防中的有效性及安全性[12]。该试验共入选1 861例ACS患者，在双联抗血小板治疗(DAPT)的基础上，随机加用达比加群酯(剂量50～150 mg不等)或安慰剂治疗。经过6个月的随访，达比加群酯未带来明显终点获益，且显著增加出血风险，故该药在ACS患者二级预防方面的研究被停止。RELY 研究所入选的18 113例患者中，只有812例患者(4.5%)在DAPT基础上使用了达比加群酯(110 mg或150 mg)。且对该人群未进行年龄相关的分析[13]。故目前在老年患者中，尚无达比加群酯与DAPT联用的分析。

4.3 直接FⅩa抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班

APPRAISE-2研究入选了7 392例ACS患者，入选患者至少合并两项高危因素，包括脑血管疾病。在随访8个月时，因为阿哌沙班组明显增加出血风险、未见明显获益增加而提前终止。在阿哌沙班组，1 494例年龄≥75岁的患者中，主要出血风险显著增加(HR11.58，95%CI1.49～89.73)，而在3 038例年龄<65岁的患者中，出血风险相关HR2.18 (95%CI0.89～5.35)[14]。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究入选了15 526例ACS患者，入选患者既往无脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史，平均随访13个月。与安慰剂组相比，利伐沙班明显降低ACS患者死亡、心肌梗死、脑卒中的发生率(8.9% vs 10.7%，HR0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008)，明显增加非冠状动脉旁路移植术严重的出血风险(2.1% vs 0.6%，P<0.001) 及颅内出血风险(0.6% vs 0.2%，P=0.009)，但致命性出血风险无明显增加(0.3% vs 0.2%，P=0.66)。利伐沙班2.5 mg剂量组对减少心血管死亡(2.7% vs 4.1%，P=0.002)及全因死亡(2.9% vs 4.5%，P=0.002)有明显效果，且致命性出血风险较5 mg剂量组明显减少(0.1% vs 0.4%，P=0.04)。在支架置入术后应用DAPT的患者中，利伐沙班2.5 mg，每日2次可使病死率显著下降(HR0.56，95%CI0.35～0.89，P=0.014)[15]，支架血栓的发生率较安慰剂组显著下降(2.2% vs 2.9%，HR0.65，95%CI0.45～0.94，P=0.02)。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，利伐沙班2.5 mg组较安慰剂明显减少主要终点事件。年龄≥65岁或<65岁患者的获益/风险情况一致。基于上述试验，利伐沙班(2.5 mg，每日2次口服)成为第一个被欧洲动脉血栓事件预防委员会推荐并应用于ACS心肌生物标志物升高患者的二级预防的新型口服抗凝药。2015年欧洲心脏病学会(ESC)非ST段抬高-急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)指南推荐，对于无脑卒中或短暂性脑出血，高缺血风险伴低出血风险的NSTE-ACS患者应在停用静脉抗凝药物后接受阿司匹林、氯吡格雷及低剂量利伐沙班(2.5 mg，每日2次口服，持续1年)治疗(Ⅱb B)。

比较APPRAISE-2与ATLAS ACS 2-TIMI 51研究，阿哌沙班所用剂量为5 mg，每日2次,等同于心房颤动患者用量；而利伐沙班所采用剂量为2.5 mg或5 mg，每日2次，分别为心房颤动患者用量的1/4 或1/2。同时APPRAISE-2研究入选的患者，有10%既往曾有过缺血性卒中或TIA的病史；而ATLAS ACS 2-TIMI 51研究入选的患者中，该比例仅为2.8%。在这些既往曾有脑血管疾病的患者中，颅内出血发生率增加，这可能对阿哌沙班的结果产生不利的影响。故阿哌沙班将来能否用于ACS患者的二级预防，尚需进一步研究。

临床应用建议：在稳定的STEMI和NSTEMI老年患者中，若患者反复发作冠状动脉血栓形成、出血风险低、既往无脑卒中/TIA病史，可以谨慎考虑在双抗(阿司匹林+氯吡格雷)基础上加用小剂量利伐沙班。然而，在ACS患者尚缺乏三联抗栓治疗(阿司匹林+氯吡格雷+利伐沙班)与阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+普拉格雷的对比研究。

5 静脉抗凝药物

5.1 普通肝素及低分子肝素

普通肝素(UFH)不经肾脏排泄，是CrCL<30 mL/min患者的合理选择。然而，UFH受生物利用度、炎症状态、心排血量、体质量等的影响较大，容易出现药物过量或不足的情况，从而影响生物利用度或有效性。低分子肝素(LMWH)具有更好的生物利用度和更好的有效性且可皮下注射。但LMWH主要通过肾脏清除，故使用时须根据肾功能调整用药剂量。

SYNERGY试验入选了9 977例患者，随机分配至依诺肝素和UFH组，其中2 540例患者年龄≥75岁[16]。年龄相关分析表明，各年龄组依诺肝素的有效性均不劣于UFH，但依诺肝素可增加老年患者主要出血风险。因此，在老年患者中需谨慎应用LMWH。

ExTRACT-TIMI 25试验随机入选了20 467例接受溶栓治疗的STEMI患者，随机分配至UFH或依诺肝素组，其中2 532例患者年龄≥75岁。依诺肝素根据年龄及肾功能调整剂量：年龄<75岁的患者予30 mg 负荷量，并1 mg/kg 皮下注射，每12 h一次；年龄≥75岁的患者予0.75 mg/kg皮下注射，每12 h一次，若CrCL<30 mL/min，则予1 mg/kg皮下注射，每日1次。结果表明，在老年患者中，依诺肝素及UFH获益一致，且不增加出血风险[17]。ASSENT-3和ASSENT-3 PLUS研究对接受奈替普酶治疗的心肌梗死患者进行了研究，荟萃分析表明，颅内出血发生率与年龄、性别、依诺肝素显著相关。在年龄≥75岁的女性中，接受依诺肝素治疗的患者，颅内出血发生率为5.5%，而接受UFH治疗者仅为0.5%[18]。

临床应用建议：(1)在老年患者合并严重肾功能不全时，推荐使用UFH静脉注射抗凝；(2)对于依诺肝素，应根据年龄及肾功能调整剂量。但PCI中单次静注LMWH时，不须剂量调整。

5.2 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是一种人工合成、间接的FⅩa抑制剂，主要通过肾脏清除，故禁用于CrCL<20 mL/min时。OASIS-5研究评估磺达肝癸钠与依诺肝素在不稳定型心绞痛/NSTEMI患者中的有效性及安全性[19]。研究结果表明：磺达肝癸钠与依诺肝素相比，在9 d时的缺血事件发生率无显著差异(5.8% vs 5.7%，HR1.01,95%CI0.90～1.13)，但出血风险明显降低(2.2% vs 4.2%，HR0.52，P<0.001)。同时磺达肝癸钠组在30 d及180 d的总体死亡率显著降低。在所有预设的亚组中，包括老年组，均发现磺达肝癸钠组净获益。在年龄>65岁的人群中，依诺肝素组出血发生率为8%，而磺达肝癸钠组降至4.1%(HR0.49，95%CI0.37～0.66，P<0.000 01)。在年龄<65岁的人群中，该比例从2.5%降至1.5%(HR0.58，95%CI0.34～0.99，P=0.047)[20]。然而，磺达肝癸钠组行PCI治疗的亚组中，导管相关血栓风险明显增加，故建议在已经使用磺达肝癸钠抗凝的ACS患者行PCI治疗时给予静脉UFH，以防止导管相关血栓形成。OASIS-6研究发现，STEMI不计划行PCI治疗的患者，磺达肝癸钠可降低STEMI的死亡和再梗死风险(11.2%减少至9.7%,HR0.86，95%CI0.77～0.96，P=0.008)。然而在直接PCI患者中，与UFH相比，磺达肝癸钠未能减少死亡与再梗死，且增加了手术并发症风险。磺达肝癸钠获益及风险平衡在各年龄组一致。

2015年ESC NSTE-ACS指南推荐，无论采取何种治疗策略，磺达肝癸钠(2.5 mg 皮下注射，每日1次)均被认为具有最好的疗效及安全性(ⅠB)。

鉴于出血发生率低，而且有效性与其他抗凝药物一致，临床应用建议：(1)磺达肝癸钠用于NSTE-ACS和STEMI患者中不行直接PCI治疗者；(2)对择期PCI，需要同时使用UFH/比伐卢定；(3)禁用于严重肾功能不全的患者(CrCL<20 mL/min)；1.5 mg，每日1次的剂量可用于CrCL 20～50 mL/min的患者。

5.3 比伐卢定

比伐卢定是一种可逆、重组的直接凝血酶抑制剂，主要经肾脏清除。ACUITY研究[21]入选13 819例患者，对2 441例(17.7%)年龄≥75岁患者的分析表明：年龄≥75岁的老年患者中，与肝素+糖蛋白抑制剂(GPI)相比，比伐卢定有效性相似，但出血风险更低。REPLACE-2研究[22]入选了6 010例接受急诊或择期PCI的患者，其中806例年龄>75岁。结果显示，在老年组患者中，比伐卢定较UFH+GPI可更有效减少出血发生率。Horizon研究[23]随机纳入3 602例STEMI患者，评估比伐卢定及肝素+ GPI的有效性及安全性。结果显示：比伐卢定组30 d的临床不良事件发生率及出血事件发生率均显著降低，同时在30 d及3年随访期有显著的生存获益；但比伐卢定组24 h内急性支架内血栓风险显著增加，亚急性及晚期血栓风险无明显差别。然而，EUROMAX研究[24]并未得出相同结论。随后的HEAT-PCI研究[25]更进一步发现比伐卢定较UFH增加临床不良事件,尤其是支架内血栓风险(3.4% vs 0.9%,P=0.001)，同时BARC3-5型的出血风险并未降低(3.0% vs 3.1%,P=0.59)。EUROMAX和HEAT-PPCI对年龄均未提及。

正当比伐卢定治疗地位下降之时，2015年3月《JAMA》杂志发表了BRIGHT研究[26]的结果，该研究随机纳入中国2 191例STEMI行PCI的患者，比较比伐卢定、UFH和UFH+GPI三种治疗方案的疗效及安全性。该研究首次将足量的比伐卢定使用时间平均延长至PCI后180 min。研究结果显示：与UFH及UFH+GPI相比，比伐卢定显著地降低30 d净临床不良事件(8.8% vs 13.2%,P=0.008；8.8% vs 17.0%,P<0.001)，同时显著降低出血风险(4.1% vs 7.5% vs 12.3%，P<0.001)，且比伐卢定不增加支架内血栓形成风险，包括支架内急性血栓形成，1年的随访结果类似。在年龄≥65岁和<65岁的亚组人群其有效性和安全性与整体研究一致，但该研究并未针对年龄≥75岁的患者进行分析。

相关指南推荐：2014年欧洲心肌血运重建指南将比伐卢定调整为Ⅱa类推荐；2015年ESC NSTE-ACS指南推荐比伐卢定[首剂0.75 mg/kg静脉注射，1.75 mg/(kg·h)维持至术后4 h]可代替UFH和GPI在PCI中使用(ⅠA)。

综上所述，比伐卢定比UFH+GPI更安全，尤其在年龄≥75岁的患者中差别更为明显。与UFH相比，比伐卢定安全性相似。但也有一项综合meta分析表明[27]，比伐卢定较UFH可显著增加急性支架内血栓发生率。当CrCL<30 mL/min时，比伐卢定禁用；当CrCL 30～59 mL/min时，比伐卢定须减量。

总之，老年人作为一个特殊的群体，对抗凝治疗的反应有其特殊之处。临床用药需关注到患者的年龄、重要脏器的功能。但目前抗凝治疗领域对老年人进行的相关研究仍较少，因此，在老年患者中，如何设计更安全有效的抗凝治疗方案，需要更多的试验证据支持。

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New Progress of Anticoagulant Therapy in Acute Coronary Syndrome of the Elderly

JIANG Ping，YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology，CardiovascularInstituteandFuWaiHosiptal，PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China)

Acute coronary syndromes and atrial fibrillation occur mostly in older patients，while coagulation factors，vessels，and organs function and structure change with age.The bleeding risk and the benefit in the elderly are different，and evidence is limited on it.

The elderly;Acute coronary syndrome;Anticoagulant therapy

国家自然科学基金(81470486)

蒋萍(1986—)，主治医师，硕士，主要从事冠心病研究。Email：jiangping.doc@gmail.com

袁晋青(1962—)，主任医师，博士，主要从事冠心病研究。Email：jqyuan29007@sina.com

R541.4；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.002

2016-04-25

2016-06-18