前蛋白转化酶枯草溶菌素9与心血管疾病关系研究进展

王世鹏 综述 徐俊波 胡咏梅 刘剑雄 付秋玉 审校

(1.遵义医学院研究生院，贵州 遵义 563000；2.遵义医学院附属成都医院 成都市第二人民医院心内科，四川 成都 610017)



前蛋白转化酶枯草溶菌素9与心血管疾病关系研究进展

王世鹏1,2综述 徐俊波2胡咏梅2刘剑雄2付秋玉2审校

(1.遵义医学院研究生院，贵州 遵义 563000；2.遵义医学院附属成都医院 成都市第二人民医院心内科，四川 成都 610017)

前蛋白转化酶枯草溶菌素9是一个与常染色体显性高胆固醇血症相关的新基因。近来研究表明，前蛋白转化酶枯草溶菌素9不仅在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用，还与冠状动脉狭窄、急性冠状动脉综合征、预测心血管事件等密切相关，现就前蛋白转化酶枯草溶菌素9与心血管疾病关系的研究进展做一综述。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9；高胆固醇血症；动脉粥样硬化；冠状动脉狭窄；急性冠状动脉综合征

目前，心血管疾病死亡已成为中国城乡居民的首位死因，且冠心病仍是导致世界人口死亡最常见的原因。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是心血管疾病发展的独立预测因子。新近荟萃分析[1]结果显示：LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件减少21%。尽管服用最大耐受剂量的他汀类降脂药物，甚至与其他降脂药物如依折麦布等联用，一些患者的血脂水平仍未达到理想的水平，心血管事件仍不断上升。前蛋白转化酶枯草溶菌酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年Seidah等[2]发现的一个与常染色体显性高胆固醇血症相关的新基因，该基因属于前蛋白转化酶家族，可使肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)降解，间接影响血浆LDL-C的水平，从而降低心血管事件的发生。

1 PCSK9蛋白简介

PCSK9基因位于染色体lp3.32，是一个有5个片段的692个氨基酸的蛋白,其实质是一种肝源性分泌蛋白[3-4]，在肝、脾、脑、空回肠等很多组织中都有表达，其中在肝和空回肠中表达最高。作为一种神经细胞凋亡调节转化酶，PCSK9能使血液中LDL-C不被清除，从而导致高胆固醇血症。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、三酰甘油显著相关[5-7]。目前，可升高PCSK9表达的有他汀类药物、胰岛素、肝脏X受体激动剂；降低PCSK9表达的有贝特类降脂药、核受体类法尼醇X受体等。

2 PCSK9与高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，以总胆固醇或LDL-C浓度升高为特点，血清胆固醇浓度升高是高胆固醇血症最主要的临床特点，是导致动脉粥样硬化的重要危险因素[8]。研究显示，与高胆固醇血症相关的常见致病基因有LDLR和PCSK9基因。LDLR主要作用是介导细胞内吞LDL-C，在机体胆固醇代谢过程中起关键作用。LDLR基因突变，可导致血清LDL-C浓度的升高。PCSK9通过与LDLR结合，降解LDLR，从而升高血液中LDL-C水平，阻断PCSK9与LDLR的结合，已经成为血脂异常一个新的治疗靶点。他汀类药物研究[9]发现他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，可升高血浆PCSK9水平，且存在剂量依赖关系，并与他汀类药物治疗时间成正比，提示PCSK9抑制剂与他汀类药物联用或许明显提高其降脂效果。近年来，以PCSK9作为新的降脂靶点受到越来越多的关注[10-11]。

PCSK9由肝脏分泌后，进入血液与LDLR上的表皮生长因子(EGF-A)结合，形成PCSK9-EGF-A复合物，减少LDLR的回收利用，对LDL-C的代谢发挥着重要作用[12]。根据PCSK9基因突变对胆固醇水平的影响，可分为功能获得型突变和功能缺失型突变。功能获得型突变与血LDL-C水平异常升高有关，进而导致严重的高胆固醇血症和早发冠心病[13]；相反，功能缺失型突变可减少LDL-C的分泌，与血清低胆固醇浓度明显相关，有预防冠心病发生的作用[14]。

3 PCSK9与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是多因素共同作用的结果，以血管平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞聚集，胶原、弹力纤维等结缔组织基质增生，脂质积聚等为特征的病理生理过程，其实质是一种慢性炎症性疾病。氧化应激是炎症反应的一个显著特征，是动脉粥样硬化发生发展的重要环节。ox-LDL是动脉粥样硬化的重要致病因素，是动脉粥样硬化发生发展过程中最主要的促炎症因素，也是动脉粥样硬化病变局部强烈的凋亡诱导因子，可通过多种途径诱导巨噬细胞凋亡。

高脂血症可诱导局部和全身性炎症反应的发生，PCSK9通过降解肝脏LDLR，间接导致炎症反应的发生。有研究发现PCSK9 siRNA能抑制ox-LDL诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子白介素(IL)-1α、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达[15]。PCSK9在动脉粥样斑块内有一定的表达，不仅能升高LDL-C的水平，还与血管炎症存在着一定的联系。有研究[16]证实，稳定性冠状动脉疾病患者血浆中PCSK9的浓度与白细胞存在着一定的联系，表明PCSK9与慢性炎症有着潜在的联系。Feingold等[17]将内毒素注射入小鼠体内，刺激炎症反应的发生，发现肝细胞和肾脏PCSK9 mRNA水平明显增加，酵母聚糖、松节油等也能刺激肝脏PCSK9的表达，国内研究也得到一致的结果[18]。研究发现，PCSK9过多表达可引起广泛动脉粥样硬化，而PCSK9缺乏则可降低心血管疾病风险，因此认为PCSK9参与了动脉粥样硬化的过程[19-23]。因此，抑制PCSK9浓度水平，成为降低动脉粥样硬化性心血管疾病的一个新靶点。

4 PCSK9水平与冠状动脉狭窄程度

PCSK9与动脉粥样硬化严重程度之间，尤其与稳定型冠心病的相关性尚不得而知。目前认为PCSK9对冠心病的作用机制，主要考虑以下几个方面：(1)影响血脂尤其是LDL-C水平，促进冠状动脉粥样硬化；(2)参与血管壁炎症反应，促进单核巨噬细胞和内皮细胞凋亡；(3)血清PCSK9与冠心病常见影响因素密切相关。Lee等[24]在高血压患者中发现，PCSK9与颈动脉内中膜厚度独立相关，提示PCSK9水平变化可能影响冠状动脉粥样硬化。北京阜外医院吴娜琼等[25]入选243例心绞痛和/或运动试验阳性的患者，在均未接受调脂治疗时，对行冠状动脉造影的患者收集血浆PCSK9、血脂水平和基线临床资料，根据Gensini积分系统记录扩展的冠状动脉狭窄程度，发现血浆PCSK9水平与Gensini评分呈显著相关，经多因素回归分析调整传统危险因素后，证实PCSK9是冠状动脉狭窄程度的独立危险因子(r=0.139，P=0.034)，这是国内首次报道PCSK9水平与采用Gensini评分系统评价的冠状动脉狭窄程度的相关性的研究；但该研究为单中心小样本研究，尚需多中心大样本的研究来证实PCSK9水平与冠状动脉狭窄程度的相关性，为更好地治疗动脉粥样硬化患者提供新的证据。

5 PCSK9与急性冠状动脉综合征

PCSK9水平升高与严重的动脉粥样硬化和更高的心血管事件发生率相关，而心血管事件与冠状动脉斑块的不稳定相关[26-27]。两项回顾性研究显示，急性心肌梗死患者PCSK9水平高于稳定性冠心病患者，多元逻辑回归分析显示血浆PCSK9水平可独立预测冠状动脉疾病[26]。图1指出：PCSK9通路可影响冠状动脉斑块，包括促进LDL-C氧化和直接影响斑块组成成分[28-30]。研究者指出，这些发现为认识PCSK9抗体在急性冠状动脉综合征(ACS)早期阶段的作用提供了依据。ACS患者接受PCSK9抑制剂治疗后，获益不仅来自LDL-C降低，还来自于斑块稳定。

图1 PCSK9对冠状动脉斑块影响的可能机制

ox-LDL通过包括清道夫受体A和CD36的相互作用等机制，使血小板活化[31]。图2 揭示了：通过对血液中LDL-C的清除，PCSK9抗体能降低血小板活性和聚集。

图2 PCSK9抗体作用于血小板的可能机制

6 PCSK9能否预测心血管事件

PCSK9可降低LDL-C，但PCSK9与心血管事件发生风险的相关性，尚存在争议。Ridker等[32]分别纳入病例组、对照组各358例，检测PCSK9、血脂、脂蛋白a等基线资料，主要终点事件包括首次被临床证实的心血管事件(心肌梗死、血栓性卒中和心源性死亡)。数据显示，PCSK9水平与高血压、肥胖等无明显相关性；PCSK9水平与高密度脂蛋白、脂蛋白a、高敏C反应蛋白无相关性，提示基线PCSK9水平不能预测未来的心血管事件风险；但最近一项研究提示，血清PCSK9水平可以帮助确定老年人的心血管事件风险[33]。这项前瞻性队列研究纳入了4 232例参与者，测量血脂、血糖、血压、身体质量指数等基线资料，且基线时无心血管疾病，主要终点事件包括心绞痛、慢性缺血性心脏病、致死性或非致死性心肌梗死、心源性猝死等。数据显示，基线时血清PCSK9水平较高者与PCSK9水平较低者相比，15年内心血管疾病风险升高(P<0.000 1)。在调整LDL-C水平和其他已知心血管危险因素(高血压、糖尿病、肥胖、他汀类药物使用)后，血清PCSK9水平升高仍与心血管疾病风险增加相关(P=0.006)，提示血清PCSK9可独立预测心血管事件风险，但还需大规模的临床研究证实这一结果的真实性。若PCSK9水平能够预测心血管事件的发生风险，将不仅可降低服用PCSK9抑制剂患者的胆固醇水平，也可降低其心血管事件的发生风险。

7 展望

在血脂研究领域，有关PCSK9的临床试验或PCSK9抑制剂的研发进展无疑是近期的热点话题。为更好、更深地认识PCSK9在心血管疾病中的影响，尚需进行大量的临床研究；此前已经完成的初步研究(如LAPLACE-2、MENDEL-2、GAUSS-2、APLACE-2、OSLER、ODYSSE等)初步论证了PCSK9抑制剂的降胆固醇作用，结果表明alirocumab可使LDL-C降低39%～62%，evolocumab可使LDL-C降低47%～56%，且对心血管系统影响安全性良好，因而此类药物被广泛看好。现有的研究结果为PCSK9抑制剂展现了良好前景，欧美药品监管机构已经批准PCSK9抑制剂用于临床适应证的患者，在获取更多证据之前，他汀类药物仍是治疗高胆固醇血症的主要药物。期待更多有关PCSK9的临床研究，使其更好地应用于临床。

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Advances in Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9 and Cardiovascular Diseases

WANG Shipeng,XU Junbo,HU Yongmei,LIU Jianxiong,FU Qiuyu

(1.ZunyiMedicalCollegeGraduateSchool,Zunyi563000,Guizhou,China;2.DepartmentofCardiology,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospitalofChengdu,TheSecondPeople’sHospitalofChengdu,Chengdu610017,Sichuan,China)

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9) is a new gene which is related to autosomal dominant hypercholesterolemia.Rencetly the researches not only highlight a potential important role of PCSK9 antibodies in managing atherosclerosis,but also suggest links between PCSK9 and coronary stenoses,acute coronary syndrome,cardiovascular events.This review provides relationship between PCSK9 and cardiovascular diseases.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9;Hypercholesterolemia;Atherosclerosis;Coronary stenoses;Acute coronary syndrome

王世鹏(1989—)，在读硕士，主要从事高血压研究。Email:wangshipengvipwsp@163.com

徐俊波(1966—)，主任医师，硕士，主要从事高血压研究。Email:xujunbo2000@sina.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.025

2016-06-06

2016-07-04