造影剂肾病的研究进展

佟彦庆 裴汉军 综述 耿立霞 审校

(1.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 包头医学院研究生院，内蒙古 包头 014000；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内三科，内蒙古 包头 014000；3.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院重症医学科，内蒙古 包头014000)



造影剂肾病的研究进展

佟彦庆1裴汉军2综述 耿立霞3审校

(1.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 包头医学院研究生院，内蒙古 包头 014000；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内三科，内蒙古 包头 014000；3.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院重症医学科，内蒙古 包头014000)

随着医学影像学的发展，冠状动脉介入诊疗术的应用日益普遍，需要经常应用大剂量含碘造影剂，因此，造影剂肾病的发病率逐渐增加，目前造影剂肾病已成为医院获得性急性肾损伤的第三位致病因素，是冠状动脉诊疗术的常见并发症。如何防治冠状动脉介入诊疗过程中引发的造影剂肾病逐渐受到心血管介入医生的重视，早期诊断并及时采取有效措施对于造影剂肾病的发生及病情转归至关重要。现就造影剂肾病的发病机制、危险因素、中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白在造影剂肾病的预测作用以及防治的研究进展做一综述。

造影剂肾病；发病机制；防治措施；中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白；远端缺血预处理

随着医学影像学的发展，冠状动脉介入诊疗术己逐渐成为冠状动脉疾病诊断与治疗的重要措施，伴随介入技术广泛的应用，使含碘造影剂使用范围、用量等逐渐增多，造影剂肾病(CIN)发病率逐渐上升，CIN是医院获得性急性肾损伤的第三大原因[1]。CIN是指造影后2～3 d内发生的急性肾功能损伤，血清肌酐(SCr)的绝对值升高44 μmol/L或比基础值上升25%，同时排除其他导致肾损伤的原因[2]。根据不同的诊断标准，得到的CIN的发病率为3.3%～8%。存在肾脏疾病、糖尿病等危险因素，可使CIN 的发病率为12%～26%[3]。

经皮冠状动脉介入术(PCI)研究发现术后肾功能的轻度改变亦可能对预后产生不良影响。CIN的发生会延长住院时间及大幅度提高医疗费用，增加住院率及长期病死率[4-5]，如何早期诊断及防治在介入诊疗术过程中引起的CIN是心血管介入医生当前待解决的重要课题。

1 CIN的发病机制

CIN的发病机制复杂，由多因素参与。

1.1 改变肾脏血流动力学及肾髓质缺氧

造影剂影响肾血流，导致肾髓质缺血缺氧。(1)造影剂进入肾血管后，开始肾血管短暂的扩张，然后是长时间持续的血管收缩[6]。造成肾脏血流重新分配，发生肾髓质“盗血”现象，造成肾小管上皮细胞严重缺血缺氧及凋亡、损伤或坏死，诱发肾功能衰竭。(2)造影剂的高渗作用及其从肾小管排泄，使髓质钠水转运负荷加重和增加髓质能量代谢及耗氧[7]。

1.2 肾小管的毒性损伤

造影剂改变近端肾小管上皮细胞代谢及形态，氧自由基的产生致使肾小管损伤[8]。造影剂毒性使近端肾小管细胞的线粒体损伤、细胞色素C释放和损伤细胞膜[9]。

1.3 血管活性物质

造影剂使肾内血管活性物质改变，其中包括NO、前列腺素、内皮素、腺苷、多巴胺、血管加压素、血管紧张素Ⅱ等导致血管收缩，肾髓质缺血[10]。

1.4 氧自由基的灌注障碍

造影剂可促使氧自由基增加，过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性减低，破坏肾小管细胞完整性，造成急性肾小管坏死[11]。

1.5 其他

Persson等[12]提出了CIN发生机制的“黏度学说”，黏度增加使造影剂排出延缓，肾小管压力上升，肾小球滤过率下降，从而引起急性肾损伤，造影剂所致急性肾损伤主要与对比剂黏度而非渗透压相关。另外还有细胞内钙超载、免疫及细胞凋亡等机制。

2 危险因素

大量临床研究证据表明基础肾功能或者慢性肾功能不全是CIN的独立的危险因素，随着原有肌酐水平的增高，CIN的发病率上升[13]。同时，研究表明糖尿病是CIN的独立危险因素，糖尿病肾病患者CIN的发生率大大增加。Mehran等[14]报道1 500例糖尿病行PCI的患者，发现造影剂用量>100 mL的患者中CIN 的发病率为47.6%。引起CIN发生的其他危险因素包括年龄>80岁、造影剂使用的种类和剂量、肾毒性药物、使用主动脉内球囊反搏、贫血、脱水、左心室收缩功能减低、晚期充血性心力衰竭、低血压、高尿酸血症、肝功能异常及吸烟等[15]。

3 CIN早期预警的标志物

3.1 SCr

SCr是目前评价肾功能应用最广的指标，传统诊断急性肾损伤根据的是少尿和SCr水平上升，这是一个不可靠并延迟的诊断急性肾损伤的方法，肾小球滤过率(GFR)下降50%以上，SCr才会超过正常值；另外SCr受多种因素影响，因此并非是早期诊断CIN的理想指标。PCI患者大多在术后1～3 d出院，早期诊断CIN，采取积极有效的方法，可改善患者的预后及降低院内病死率等不良事件。

3.2 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白

中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)由1条含有178个氨基酸残基的多肽链构成，属于载脂蛋白超家族成员。在正常情况下，NGAL 低水平表达在肾脏、胃、肺及小肠上皮等[16]。肾缺血性损伤后NAGL在肾单位多处表达增加，可很快地在尿液和血液中检测到[17]。Malyszko等[18]对100例SCr正常、行PCI的糖尿病患者进行研究，检测术前和术后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h血和尿NGAL水平，血NGAL水平在PCI术后2 h显著升高，尿NGAL水平在PCI术后4 h显著升高。在本研究中，CIN组与非CIN组的术前尿NGAL水平相似，但CIN组术后4 h尿NGAL水平高于非CIN组，而且也高于术前，说明尿NGAL可能是早期诊断CIN的敏感标志物，ROC曲线分析显示，血、尿NGAL对诊断CIN有很高的敏感度和特异度。Bachorzewska-Gajewska等[19]对非糖尿病行PCI的患者进行研究，发现与Malyszko等[18]研究结果相似，而胱抑素C仅在PCI术后8 h及24 h才开始显著升高。血、尿NGAL可作为PCI术后CIN的早期敏感标志物。Alharazy等[20]对患有慢性肾脏疾病2～4期的100例行PCI的患者抽取术前、术后4 h、24 h、48 h的SCr和血NGAL发现：血NGAL在术前及术后24 h明显高于SCr水平，血NGAL可作为早期预测CIN的标志物。Hirsch等[21]纳入91例0～18岁先天性心脏病行心脏介入治疗的患者，检测术后2 h血、尿NGAL开始显著升高，和肾损伤程度相关。而SCr在术后6～24 h内逐渐升高，经多因素logistic回归分析，术后2 h血、尿NGAL可作为预测CIN的标志物。NGAL可先于SCr、胱抑素C等肾损伤的标志物发生改变，是最具有应用前景的早期诊断急性肾损伤的标志物。其他标志物还包括白介素(IL)-18、胱抑素C、肾损伤分子1和肝型脂肪酸结合蛋白。Nickolas等[22]观察认为尿NGAL与IL-18、胱抑素C、肾损伤分子1和肝型脂肪酸结合蛋白相比，尿NGAL对急性肾损伤的预测表现最好。综上所述，NGAL蛋白是新型蛋白，尿NGAL能在患者行PCI后4 h反映患者是否存在急性肾功能衰竭，具有很高的敏感度和特异度。其作为急性肾功能衰竭的早期标志物具有显著的优势。对于血、尿NGAL异常的患者，应积极采取预防措施，降低CIN的发病率。

4 CIN的防治

许多研究都指出，CIN会延长患者住院时间，病死率高。Nyman等[23]报道指出，CIN 患者的院内病死率为7.1%，行透析治疗的患者病死率为35.7%，行透析治疗的患者2年内的病死率为81.2%。因此，能够尽早寻找到预防CIN的发生、快速抑制CIN的进展的治疗方法，对于改善患者预后、降低病死率显得十分关键。(1)造影剂的剂量、频率及类型选择：一般情况，对于GFR<60 mL/(min·1.73m2)的患者，造影剂用量<100 mL比较安全。至于使用安全频率，多数学者建议时间为7～14 d。使用等渗造影剂和低渗造影剂发生CIN的危险性要较高渗性造影剂低，但是等渗造影剂与低渗造影剂在引起CIN方面并无显著差异，目前研究还没有给出明确的界定[24]。(2)水化疗法：目前被广泛接受的有效干预CIN发病率的方法，应在术前12 h至术后6～24 h给予等渗晶体液持续水化，可以增加血容量，稀释血管内造影剂，造影后水化可通过减少激活肾素-血管紧张素系统、增加血管舒张因子的合成，使髓质部的缺血缺氧环境得到改善[25]，但对于心功能不全患者慎用。(3)碱化尿液：使用碳酸氢钠进行水化治疗，能达到扩容的作用外，并且碱化肾髓质的环境，减轻自由基形成和氧化损伤[26]。(4)药物预防：在药物的选择方面，指南明确指出不推荐使用茶碱、非诺多泮，却指出口服N-乙酰半胱氨酸联合等渗液体共同预防CIN发生的治疗作用[27]。一项荟萃分析表明，短期大剂量口服阿托伐他汀治疗可预防PCI后CIN，并且和剂量相关[28]。(5)远端缺血预处理能预防CIN。Er等[29]的研究表明远距离缺血预处理对肾功能不全患者有预防CIN的作用，选取基础肾功能受损的患者(SCr>123.8 μmol/L)或评估患者的GFR<60 mL/(min·1.73m2)行择期冠状动脉造影的100例患者，按1∶1的比例随机标准治疗(n=50)或无缺血预处理(n=50)。主要终点是CIN的发病率(使用造影剂48 h后较基础值SCr≥25%)。CIN出现26例(26%)，在对照组中出现20例(40%)，在远端缺血预处理组出现6例(12%)。Igarashi等[30]的研究选取60例接受造影检查且有中度慢性肾脏疾病的患者，患者随机分为对照组(n=30)或远端缺血预处理组(n=30)。8例患者(26.9%)出现了急性肾损伤，而远端缺血预处理组2例(7.7%)出现急性肾损伤，在远端缺血预处理组的非对称二甲基精氨酸的百分比变化水平和活性氧代谢水平的血液衍生物明显减小。Koch等[31]回顾5个研究发现，远端缺血预处理是防止CIN的一种很有前途的方法。这表明远端缺血预处理能有效预防CIN，远端缺血预处理为一种无创、低成本、方便、安全的措施，然而一些专家指出，仍需找到更多确切的临床证据。总之，最佳的水化治疗、尽量减少造影剂用量及停止肾毒性药物使用，应该作为冠状动脉诊疗术患者预防CIN的常规措施。

5 总结

随着临床造影剂的使用频率逐渐提高，如何预防CIN 已成为心血管介入医生越来越关心的问题。CIN的预防除水化，尚无其他明确有效的预防方法，但亦充满希望。NGAL的变化水平及远端缺血预处理，旨在为CIN的防治提供新方法，方法简单，行之有效，可普及应用。

[1] Jorgensen AL.Contrast-induced nephropathy:pathophysiology and preventive strategies[J].Crit Care Nurse,2013,33(1):37-46.

[2] Stacul F，Molen AD，Reimer P，et al.Contrast induced nephropathy:updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].Eur Radiol,2012,21(12):2527-2541.

[3] Wong GT，Irwin MG.Contrast-induced nephropathy[J].Br J Anaesth,2007，99(4):62-72.

[4] Silva RG，Silva NG，Lucchesi F,et al.Prevention of contrast-induced nephropathy by use of bicarbonate solution:preliminary results and literature review[J].J Bras Nefrol,2010,32(3):292-302.

[5] Lakhal K，Ehrmann S，Chaari A，et al.Acute Kidney Injury Network definition of contrast-induced nephropathy in the critically ill:incidence and outcome[J].J Crit Care,2011,26(6):593-599.

[6] Wong PC,Li Z,Guo J,et al.Pathophysiology of contrast-induced nephropathy[J].Int J Cardiol,2012,158(2):186-192.

[7] Andreucci M，Faga T，Pisani A，et al.Acute kidney injury by radiographic contrast media:pathogenesis and prevention[J].Biomed Res Int,2014,2014(1):362725.

[8] Scott JA，King GL.Oxidative stress and antioxidant treatment in diabetes[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1031(1):204-213.

[9] Aurelio A,Durante A.Contrast-induced nephropathy in percutaneous coronary interventions:pathogenesis,risk factors,outcome,prevention and treatment[J].Cardiology,2014,128(1):62-72.

[10] Kagan A，Sheikh-Hamad D.Contrast-induced kidney injury:focus on modifiable risk factors and prophylactic strategies[J].Clin Cardiol,2010，33(2):62-66.

[11] Pflueger A,Abramowitz D,Calvin AD.Role of oxidative stress in contrast-induced acute kidney injury in diabetes mellitus[J].Med Sci Monit,2009,15(6):RA125-136.

[12] Persson PB，Hansell P，Liss P.Pathophysiology of contrast medium-induced nephropathy[J].Kidney Int,2005,68(1):14-22.

[13] Mcdonald JS，Mcdonald RJ，Comin J，et al.Frequency of acute kidney injury following intravenous contrast medium administration:a systematic review and meta-analysis[J].Radiology,2013,267(1):119-128.

[14] Mehran R.Contrast-induced nephropathy remains a serious complication of PCI[J].J Interv Cardiol,2007,20(3):236-240.

[15] Sherwin PF，Cambron R，Johnson JA，et al.Contrast dose-to-creatinine clearance ratio as a potential indicator of risk for radiocontrast-induced nephropathy:correlation of D/CrCL with area under the contrast concentration-time curve using iodixanol[J].Invest Radiol,2005,40(9):598-603.

[16] Devarajan P.Review:neutrophil gelatinase-associated lipocalin:a troponin-like biomarker for human acute kidney injury[J].Nephrology,2010,15(4):419-428.

[17] Mishra J，Ma Q，Prada A，et al.Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(10):2534-2543.

[18] Malyszko J，Bachorzewska-Gajewska H，Poniatowski B，et al.Urinary and serum biomarkers after cardiac catheterization in diabetic patients with stable angina and without severe chronic kidney disease[J].Ren Fail,2009,31(10):910-919.

[19] Bachorzewska-Gajewska H，Malyszko J，Sitniewska E，et al.Could neutrophil-gelatinase-associated lipocalin and cystatin C predict the development of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine values?[J].Kidney Blood Press Res，2007,30(6):408-415.

[20] Alharazy SM,Kong N,Saidin R,et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as an early marker of contrast-induced nephropathy after coronary angiography[J].Angiology,2014,65(3):216-223.

[21] Hirsch R，Dent C，Pfriem H，et al.NGAL is an early predictive biomarker of contrast-induced nephropathy in children[J].Pediatr Nephrol,2007，22(12):2089-2095.

[22] Nickolas TL，Schmidt-Ott K，Canetta P，et al.Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage:a multicenter prospective cohort study[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(3):246-255.

[23] Nyman U，Björk J，Aspelin P，et al.Contrast medium dose-to-GFR ratio:a measure of systemic exposure to predict contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention[J].Acta Radiol,2008,49(6):658-667.

[24] Thiele H,Hildebrand L,Schirdewahn C,et al.Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrast-induced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention.The LIPSIA-N-ACC (Prospective，Single-Blind，Placebo-Controlled，Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC) Trial[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(20):2201-2209.

[25] Mccullough PA，Adam A，Becker CR，et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy[J].Am J Cardiol,2006,98(6):27-36.

[26] Sporer H，Lang F，Oberleithner H，et al.Inefficacy of bicarbonate infusions on the cource of postischaemic acute renal failure in the rat[J].Eur J Clin Invest,1981,11(4):311-315.

[27] Jo S，Koo BJ，Kang H，et al.N-acetylcysteine versus AScorbic acid for preventing contrast-Induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography NASPI study—a prospective randomized controlled trial[J].Am Heart J,2009,157(3):576-583.

[28] Wu H，Dongmei L，Fang M，et al.Meta-analysis of short-term high versus low doses of atorvastatin preventing contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography/percutaneous coronary intervention[J].J Clin Pharmacol,2015,55(2):123-131.

[29] Er F,Nia AM,Dopp H,et al.Ischemic preconditioning for prevention of contrast-medium-induced nephropathy:randomized pilot RenPro-trial ( renal protection trial)[J].Circulation,2012,126(3):296-303.

[30] Igarashi G,Iino K,Watanabe H,et al.Remote ischemic pre-conditioning attenuates the contrast-induced kidney injury in patients with moderate chronic kidney disease[J].Circ J,2013,77(12):3037-3044.

[31] Koch C，Chaudru S，Lederlin M，et al.Remote ischemic preconditioning and contrast-induced nephropathy:a systematic review[J].Ann Vasc Surg,2016,32:176-187.

Research Progress of Contrast-induced Nephropathy

TONG Yanqing1，PEI Hanjun2，GENG Lixia3

(1.BaotouMedicalCollegeGraduateSchool,Baotou014000,InnerMongolia,China；2.DepartmentofCardiology，TheFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou014000,InnerMongolia,China;3.DepartmentofICU,TheFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou014000,InnerMongolia,China)

With the development of medical imaging，percutaneous coronary intervention therapy is increasingly applied and often requires the application of large doses of an iodine contrast agent.Therefore，the incidence rate of contrast induced nephropathy(CIN) has also gradually increased.Currently CIN has become the hospital acute kidney injury of the three pathogenic factors and is a common complication of coronary diagnosis and treatment operation.How to prevent，treat and cure the CIN caused by coronary intervention in the diagnosis and treatment of the disease has gradually gained the attention of doctors.Early diagnosis and timely effective measures for this occurrence and the prognosis of the disease is very important.In this paper，the pathogenesis，risk factors，and the predictive effects of NGAL in CIN and the research progress in the prevention and treatment of CIN were reviewed.

Contrast induced nephropathy;Pathogenesis;Prevention and control measures;NGAL;Remote ischemic preconditioning

佟彦庆(1984—)，在读硕士，主要从事冠状动脉介入研究。Email:281866160@qq.com

裴汉军(1976—)，主任医师，博士后，主要从事冠心病及瓣膜病介入治疗研究。Email:phjfyss@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.024

2016-05-17

2016-06-15