生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的研究进展

朱永翔　张瑶俊　窦克非　蔡金赞　庞思　朱灏　陈绍良



·综述·

生物可吸收支架治疗冠状动脉分叉病变的研究进展

朱永翔张瑶俊窦克非蔡金赞庞思朱灏陈绍良

生物可吸收支架；分叉病变；经皮冠状动脉介入治疗；光学相干断层成像

冠状动脉分叉病变作为经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)中的常见病变，占PCI总量的15%～20%[1]。但由于其存在边支易闭塞、手术技术难度大、再狭窄风险高等问题，使之成为PCI最具挑战的病变之一。药物洗脱支架(drug eluting stents，DES)是目前治疗冠状动脉分叉病变的主要选择，但DES也并非完美，仍然存在一系列不足。例如，永久性置入物的存在妨碍冠状动脉血管扩张，影响内皮功能恢复，甚至还可能增加支架内再狭窄和支架内血栓的发生风险[2]。另外，永久覆盖于边支开口的支架丝是造成术后边支再狭窄甚至闭塞的主要危险因素。

为弥补DES的诸多缺陷，研究者们已开始尝试使用生物可吸收支架(bioresorbable scaffolds，BRS)治疗冠状动脉分叉病变。与DES相比，BRS完全降解的特性在治疗冠状动脉分叉病变中有其独特优势，如恢复血管自然舒缩功能、避免长期边支拘禁及晚期炎症反应等。Absorb生物可吸收血管支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)作为BRS的最典型代表，其临床研究证据已相当丰富。近年来，ABSORB-Ⅱ、ABSORB-Ⅲ、ABSORB-Japan、ABSORB-China等多个临床随机研究证实了BVS在低、中危冠心病患者中具有与DES相当的临床安全性和有效性[3-8]。另外，临床研究也初步显示了其在治疗复杂病变中的应用前景[9]。但即便如此，以多聚乳酸为基材的BVS亦有不足，如支架丝较厚、机械性能相对劣于DES等。因此，在BVS置入分叉病变过程中特别是采用双支架术式时，存在传送困难和支架丝易断裂的风险。不过，BVS治疗冠状动脉分叉病变的短期临床结果尚令人满意。此外，其长期效果、术式选择、手术策略及方式优化等仍在研究当中。

鉴于此，本文详细地综述了BVS在分叉模型中的临床前研究，BVS治疗冠状动脉分叉病变的临床研究，以及光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)指导BVS治疗冠状动脉分叉病变。

1　BVS在分叉模型中的临床前研究

BVS在分叉模型中的临床前研究可为其临床使用提供初步参考和重要依据。相关研究分别对BVS释放后支架结构变化以及在不同分叉术式中的可行性进行了研究[10-11]。

为探索BVS在分叉模型中释放过程的结构变化，Sgueglia等[10]先将BVS扩张至额定压力，之后经支架网孔先后置入2.5 mm和3.0 mm球囊并扩张，显示网孔上下段支架出现明显扭曲，但未观察到支架丝断裂。接着对支架近段分别用超过支架推荐扩张直径限度0.5 mm和1.0 mm的球囊进行后扩张，以了解近端优化技术(proximal optimization technique，POT)应用的可行性，发现支架过度膨胀后“Z”形的支架环被拉直，原本撑开的网孔结构也因此丢失。该研究表明经BVS网孔穿导丝和球囊进入边支是可行的，但也提示球囊扩张过程应严格遵守支架的命名直径。

鉴于BVS用于不同分叉术式的可行性有待明确，Džavík等[11]借助合成动脉模型分别尝试了单支架术、T术式、Crush及Culotte术式中置入BVS，初步证实了BVS在各种分叉术式中使用的可行性，并为临床使用BVS治疗冠状动脉分叉病变提供了术式选择方面的参考：必要性支架术或单支架术应作为优选术式；大角度分叉可采取双BVS的T术式；Crush或Culotte术式推荐在边支置入DES，即使边支要使用BVS，应至少保证边支直径足够大等。

2　BVS治疗冠状动脉分叉病变的临床研究

BVS治疗冠状动脉分叉病变相关的临床随机对照研究如COBRA Ⅱ研究(NCT02628288)尚处于启动阶段，目前已发表的临床研究多以观察性研究和个案报道为主。这些小样本量的临床实践初步验证了BVS使用不同术式治疗冠状动脉分叉病变的可行性，其短期临床表现也较为满意。

2.1单支架术

单支架术中使用BVS治疗冠状动脉分叉病变是指在主支血管置入BVS，对边支血管进行球囊扩张，此术式避免了在边支置入支架，且减少了对主支支架的破坏。van Geuns等[12]报道了1例接受单支架术治疗冠状动脉分叉病变的患者，术中将BVS置入主支血管后，1根0.014 in(1 in=2.54 cm)导丝经支架网孔成功穿入边支，如需进一步处理边支，仍可对分支口进行小球囊低压力后扩张。Gogas等[13]报道的案例中，术者将BVS置入主支后，边支开口被拘禁，TIMI血流变成Ⅰ级，随即对边支进行后扩张，TIMI血流遂恢复至Ⅲ级。术中无明显心肌损伤，随访30 d未见主要不良心血管事件发生。

基于DES通过单支架术治疗冠状动脉分叉病变与双支架术相比具有较低的不良事件发生率，欧洲分叉病变俱乐部(european bifurcation club，EBC)专家共识推荐主支置入BVS，边支必要时置入支架的策略应该优先用于多数亚型的分叉病变[1]。近来，Chen等[14]研究者认为单支架术治疗存在较高边支闭塞风险的真性分叉病变，可能增加边支闭塞的发生率。

2.2双支架术

尽管单支架术是非真性分叉病变的优选术式之一，但临床实践中两支血管都需要置入支架的情况也较常见，尤其是治疗真性分叉病变或波及到边支开口的长病变等[15]。双支架术式中，有术者尝试了BVS联用BVS的方案，但考虑到BVS厚度和机械性能等问题，目前术者仍多选择主支置入BVS联合边支置入DES的策略。还有术者尝试了置入分叉专用边支支架的策略。

2.2.1BVS+BVSSeth等[16]利用TAP术式经主支BVS网孔将另一枚BVS成功置入边支，治疗了3例接受单支架术而导致边支闭塞的患者，初步证实了边支BVS穿主支BVS网孔是可行的。Costopoulos等[17]以“mini-Crush”术式处理了1例左前降支(left anterior descending，LAD)和对角支分叉病变患者。术中将BVS置入对角支后突入LAD内4 mm，利用球囊将突出部分挤压至LAD血管壁，但OCT提示挤压不充分。遂在LAD中置入BVS，对两支血管分别进行高压球囊后扩张和最终对吻球囊扩张(final kissing balloon inflation，FKBI)，获得了良好的支架丝贴壁。与Crush等术式相比，V术式无需球囊挤压支架，故不会使BVS变形，且手术全程不用再穿导丝即可进入两支血管，但其只适用于Medina分型为0,1,1的分叉病变[18]。还有报道提出改良TAP术式，在完全覆盖分叉嵴的同时避免了进一步Crush或FKBI等操作可能引起的支架丝断裂[19]。

BVS联用BVS的方案理论上可以实现在支架降解后，完全恢复主支和边支血管生理功能。但在Crush和Culotte术式中较厚的支架重叠层在一定程度上限制了该方案的临床应用，因此，采用该方案时应至少保证边支血管直径足够大。另外，腔内影像学指导和精细的后扩张操作对取得手术的成功至关重要。

2.2.2BVS+DES考虑到BVS相对较厚且机械性能欠佳，在其置入边支血管后可能出现支架丝贴壁不良与断裂等情况，增加边支再狭窄、支架内血栓等不良结局的发生风险。故大多数研究者和介入医师提倡在主支置入BVS联合边支置入DES的组合策略。

Dzavík等[20]报道了1例LAD/对角支病变患者，术者在LAD和对角支分别置入BVS和DES后，进行了FKBI操作。术后三维OCT重建显示，支架环结构完整，边支开口完全开放。此报道中，研究者也强调了FKBI从低压开始缓慢扩张及对吻球囊直径之和不超过BVS推荐扩张限度等相当重要。

FKBI能改善双支架术的支架丝贴壁情况，但FKBI操作不当也可造成BVS过度扩张甚至断裂，故有术者在临床实践中改良或省略了FKBI操作。如采用“snuggling”(mini-final kissing)的方法，即在主支置入BVS后先进行POT，接着在边支置入DES，最后进行“mini-final kissing”。该方案可使对吻扩张时球囊重叠最少，也可减少对支架和血管壁的损伤[21]。Jim等[22]的案例中则采取了省略FKBI的“No-kiss sleeve”方案。术中对角支内的DES突入LAD 约2 mm，通过球囊挤压使突出部分贴壁，并对边支开口进行后扩张。接着于LAD中置入BVS，再经主支BVS网孔穿导丝进边支，以球囊缓慢扩张边支口，手术完成。术后12周造影随访提示边支口未见再狭窄。

主支置入BVS联合边支置入DES的策略可能避免边支置入BVS带来的风险，主支中BVS吸收后更是有望恢复正常的血流模式，理论上能减少晚期支架内血栓形成。

2.2.3BVS+分叉专用支架冠状动脉分叉病变中边支血管直径往往较主支小，且存在由近及远逐渐变细的特点，BVS联用分叉专用边支支架的方案由此应运而生。Tryton支架是一种分叉专用边支支架，由远端边支血管部分、移行部分和主支血管部分组成，理论上可为治疗冠状动脉分叉病变提供更多机会。Grundeken等[23]报道了BVS联合Tryton支架治疗10例冠状动脉分叉病变患者的11处病变。手术成功率为91%，血管造影成功率为82%。6个月随访出现2例靶病变再次血运重建(20%)，未见死亡、心肌梗死或支架内血栓发生。虽然BVS联用分叉专用支架为治疗冠状动脉分叉病变提供了一种新思路，但报道中极高的靶血管再次血运重建率直接限制了该方案在临床中的大规模应用。

对GHOST-EU研究[9]中接受BVS治疗的321例合并有冠状动脉分叉病变的患者进行一系列分析，发现采取必要性单支架术治疗的患者占90%，采用系统性双支架术治疗的患者仅占10%。而双支架术中T/TAP术式高达60%。不进行球囊对吻扩张、患者存在糖尿病或急性冠状动脉综合征等并发症会增加1年随访时心血管死亡、心肌梗死或靶病变血运重建等风险。据此，研究者认为必要性支架术应作为BVS治疗冠状动脉分叉病变的默认术式；T术式是双支架术中的优选术式；对于存在糖尿病或急性冠状动脉综合征的冠状动脉分叉病变患者，采用BVS治疗仍值得进一步研究。

尽管BVS在各种术式中与不同支架组合治疗冠状动脉分叉病变的方法都有报道，短期临床结果也多令人满意，但长期临床疗效仍不明确。虽然目前尚无BVS治疗冠状动脉分叉病变的统一策略，不过其临床应用的长期获益非常值得在将来的研究中作进一步探讨。

3　OCT指导BVS治疗冠状动脉分叉病变

EBC专家共识指出腔内影像学在指导PCI中具有重要价值[1]。OCT作为目前分辨率最高的(10～15 μm)腔内影像学技术，其近乎组织学的分辨率可为BVS治疗冠状动脉分叉病变术前病变评估、术中指导和优化BVS置入等提供可靠的影像学支持，并在一定程度上弥补了血管内超声分辨率低、难以观察BVS支架丝等不足。

OCT能对病变进行准确评估，如管腔直径、狭窄程度、斑块性质及分叉开口情况等。众所周知，准确的病变评估是PCI成功的第一步，并且对于制定合理的手术方案及根据血管情况选择合适规格的BVS也都非常重要。

三维OCT能清晰呈现导丝、支架丝及边支开口的空间状态，有助于指导BVS扩张与穿网孔等精细操作，保证支架完整性和边支口的开放。借助OCT准确测量支架丝与管腔的距离来分析支架丝贴壁情况，可以达到优化BVS置入与实现良好贴壁的目的。McGeoch等[24]在OCT引导下首次实施了BVS治疗冠状动脉分叉病变的FKBI和POT操作。CLI-OPCI研究[25]表明OCT可以及时发现血栓、动脉夹层和支架丝断裂等，这对第一时间调整手术策略进行补救尤为重要。

通过OCT准确评估病变、帮助制定最佳手术方案、指导PCI术过程，使得精准的BVS置入成为可能。这不仅有利于减少支架丝贴壁不良和支架丝断裂，也能潜在减少支架内再狭窄和支架内血栓形成，为患者带来更多临床获益。

4　展望

BVS作为BRS家族中最典型的代表，少量的观察性研究和病例报道已初步显示其治疗冠状动脉分叉病变的潜力。其他类型的BRS如DREAMS 2G支架等也都处在临床研究的不同阶段。有理由相信，随着相关大规模临床研究的开展，BRS治疗冠状动脉分叉病变的真实疗效将会明确，届时相关的治疗策略和术式制定也有望统一，从而真正使BRS成为“第四次PCI变革”中治疗冠状动脉分叉病变的利器。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.010

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210006江苏南京，南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心血管内科(朱永翔、张瑶俊、蔡金赞、朱灏、陈绍良)；北京市，中国医学科学院阜外医院心内科(窦克非)；江苏南京，东南大学医学院(庞思)

张瑶俊，Email: 13770668667@139.com

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2016-06-24)