抗凝门诊中非瓣膜病心房颤动卒中高危人群服用华法林的影响因素分析

王佳丽　高鹏　范静波　程中伟　邓华　程康安　方全



·临床研究·

抗凝门诊中非瓣膜病心房颤动卒中高危人群服用华法林的影响因素分析

王佳丽高鹏范静波程中伟邓华程康安方全

目的分析影响非瓣膜病心房颤动(房颤)卒中高危人群(CHA2DS2-VASc评分≥2分者)启用华法林和坚持服用华法林治疗的因素。方法纳入2011年8月至2015年4月北京协和医院抗凝门诊及住院登记注册的非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASc评分≥2分患者，除外射频消融患者，分为接受华法林治疗的华法林组和未接受华法林治疗的对照组。比较两组患者基本情况，用logistic回归分析影响华法林使用的因素，Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析华法林组坚持服药患者的情况及其影响因素。结果共480例患者(华法林组245例，对照组235例)纳入分析，平均随访时间为(40.0±11.5)个月。血栓栓塞史(OR2.447，95%CI1.435～4.171，P=0.001)、慢性心力衰竭史(OR2.009，95%CI1.084～3.724，P=0.027)、持续性房颤(OR2.231，95%CI1.448～3.437，P=0.0001)患者华法林使用率高，而贫血(OR0.479，95%CI0.238～0.964，P=0.039)、服用中药(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)以及长期就诊医院距离较远(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)患者华法林使用率较低。华法林组随访期间176例(71.8%)坚持服用华法林，Kaplan-Meier曲线中华法林组患者坚持服药率1年为78.3%，3年为71.0%。入组前服用华法林患者中76例(80.0%，76/95)坚持服用华法林，新启用华法林患者中100例(66.7%，100/150)坚持服用华法林，前者坚持服药率明显高于后者(P=0.008)。与华法林停用相关的因素为新启用华法林(HR1.786，95%CI1.029～3.100，P=0.039)、服用中药(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)、长期就诊医院距离较远(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005)。结论抗凝门诊中，服用中药和长期就诊医院距离较远等因素影响华法林启用和坚持抗凝，明确影响华法林抗凝治疗相关因素有助于提高患者的依从性。

心房颤动；抗凝治疗；华法林

心房颤动(房颤)最严重的并发症是因脑血管栓塞而致残或致死。非瓣膜病房颤患者发生缺血性脑卒中的风险是对照组的5.6倍。房颤导致的脑卒中占所有脑栓塞事件的15%～20%[1]。华法林是房颤患者预防血栓栓塞的经典药物，荟萃分析表明华法林治疗可使血栓栓塞的相对风险降低64%[2]。近来，新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，NOAC)也被证实安全有效，但由于NOAC缺乏拮抗剂，且价格昂贵、患者难以接受等原因，华法林仍是我国非瓣膜病房颤患者抗凝的一线用药。然而，2004年我国人群流行病学数据显示，房颤患者中华法林的使用率仅为2%[3]。2014年GARFIELD注册研究中国亚组分析[4]发现，CHA2DS2-VASc评分≥2分的患者抗凝率为28.3%。既往大量研究报道，华法林使用率低的原因较为复杂。2013年本研究团队对我国非瓣膜病房颤患者华法林使用的影响因素进行了初步分析[5]。除了使用率低，华法林坚持服药也是影响其抗凝效果的重要因素。Ewen等[6]发现，停药或服药中断患者的卒中发生率是坚持服药患者的2倍以上，而对于我国非瓣膜病房颤患者坚持服用华法林情况尚缺乏数据。本研究旨在分析非瓣膜病房颤患者华法林使用和坚持抗凝治疗状况及其影响因素。

1　对象与方法

1.1研究对象

本研究为单中心注册研究，入选2011年8月至2015年4月北京协和医院抗凝门诊及住院登记注册的非瓣膜病房颤且CHA2DS2-VASc评分≥2分患者。排除标准：(1)可逆性因素，如心脏手术、未控制的甲状腺功能亢进等所致房颤；(2)伴有中度以上的心脏瓣膜病变的房颤患者；(3)患者入选时及随访中接受房颤射频消融治疗。

1.2资料收集

对入选患者以病例登记表形式收集以下资料。(1)基本信息：姓名、性别、年龄、民族、联系方式、费用类型、教育程度、家庭住址；(2)一般情况：就诊方式、房颤类型；(3)体格检查：心率、血压、身高、体重；(4)实验室检查：血红蛋白、肝肾功能、血脂、甲状腺功能等；(5)既往房颤治疗情况：药物治疗史、射频消融史等；(6)既往病史：栓塞史、出血史、其他相关病史；(7)吸烟、饮酒史；(8)目前治疗情况：射频消融情况，相关药物治疗及服用中药情况；(9)患者到长期就诊医院的距离、就诊主要交通方式、家属陪同情况、患者独居情况等。所有患者签署知情同意书。

1.3随访及相关定义

所有患者每6个月于抗凝门诊随访(部分外地患者电话随访)，记录患者生存状况、门急诊及住院情况、药物应用情况、射频消融情况、血栓栓塞及出血事件、实验室检查等。房颤诊断以及分类依据《2010年欧洲心脏病学会(ESC)房颤管理指南》[7]，血栓栓塞的危险评分为CHA2DS2-VASc评分(心力衰竭、高血压病、糖尿病、血管疾病、年龄65～74岁、女性各为1分，年龄≥75岁、卒中各为2分)。华法林组：入组前已服用华法林，入组时或随访中医师处方华法林且患者接受并服用华法林；对照组：在入组以及随访中无论医师是否建议或处方华法林，患者均未服用该药。华法林停用定义为连续停用>30 d，或累积停用≥90 d且在随访结束前没有再使用华法林。服用中药定义为患者长期服用中药或中成药(如丹参、银杏叶、三七粉等)>6个月。出血事件包括严重出血事件(颅内出血、消化道出血)和小出血事件(瘀斑、牙龈出血、结膜出血、痰中带血等)。

表1　两组患者的基线资料比较

注：a，长期就诊医院距离有18例患者资料不全；b，家属陪同就诊情况有20例患者资料不全；c，由于不同地区经济水平以及地理环境差异，就诊交通方式分析均为长期居住北京患者，有15例患者资料不全；d，患者职业分类为目前在职或退休前职业，有29例患者资料不全；房颤，心房颤动

1.4统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以频数及百分率表示。两组间比较采用t检验，非正态分布参数使用Mann-WhitneyU检验。分类资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验进行比较。采用多因素logistic回归对影响华法林使用的因素进行分析。华法林坚持服药情况和其影响因素分析用Kaplan-Meier曲线和Cox回归。将单因素分析中P<0.20的因素纳入多因素分析，同时基于临床考虑纳入有意义的变量。多因素分析中变量的筛选采用stepwise法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者随访情况

2011年8月至2015年4月连续注册非瓣膜病房颤患者863例，其中入选以及随访中接受射频消融治疗患者共241例，余下622例为非导管消融患者，其中CHA2DS2-VASc评分≥2分患者490例，10例患者失访，失访率为2%，共480例患者纳入分析。平均随访时间为(40.0±11.5)个月。

2.2两组患者的基线资料比较

480例患者中共245例(51.0%)在入组以及随访中接受华法林治疗(华法林组)，其余235例(49.0%)患者未行华法林治疗(对照组)。华法林组持续性房颤、慢性心力衰竭史、血栓栓塞史患者所占比例显著高于对照组，贫血、服用抗血小板药物、服用中药患者所占比例显著低于对照组，患者长期就诊医院距离小于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者的性别、年龄、教育程度、医保类型、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、冠心病史、颅内或外周出血史、慢性肺疾病史、CHA2DS2-VASC评分、居住地、家属陪同就诊、就诊交通方式、独居以及职业分类等资料分别比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

2.3影响华法林使用的因素分析

对可能影响患者华法林使用的因素进行多因素logistic回归分析，结果显示，长期就诊医院距离(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)、服用中药(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)、慢性心力衰竭史(OR2.009，95%CI1.084～3.724，P=0.027)、血栓栓塞史(OR2.447，95%CI1.435～4.171，P=0.001)、贫血(OR0.479，95%CI0.238～0.964，P=0.039)和持续性房颤(OR2.231，95%CI1.448～3.437，P=0.0001)为影响华法林使用的独立因素(表2)。

表2　影响患者华法林使用的多因素logistic回归分析

注：房颤，心房颤动

2.4华法林坚持服药情况

华法林组随访期间，176例(71.8%)坚持服用华法林，69例(28.2%)停药。随访期间共有26例(10.6%)患者死亡，其中14例(5.7%)死亡前坚持服用华法林。Kaplan-Meier曲线显示，所有患者华法林坚持服药率1年为78.3%，3年为71.0%。入组前服用华法林患者中76例(80.0%，76/95)坚持服用华法林，新启用华法林患者中100例(66.7%，100/150)坚持服用华法林；入组前服用华法林的患者坚持服药率明显高于新启用华法林患者(图1，P=0.008)。

图1　入组前已服用和新启用华法林患者坚持服药情况的Kaplan-Meier曲线

2.5两组患者随访期间出血事件发生情况比较

随访期间共103例患者发生出血事件，其中华法林组83例(33.9%)，包括7例(2.9%)严重出血事件(颅内出血3例，消化道出血4例)和76例(31.0%)小出血事件；对照组20例(8.5%)，包括5例(2.1%)严重出血事件(颅内出血3例，消化道出血2例)和15例(6.4%)小出血事件。华法林组出血事件和小出血事件发生率显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P=0.0001)；两组严重出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P=0.609)。华法林停用者中共28例(40.6%，28/69)发生出血事件，坚持服用华法林患者中55例(31.2%，55/176)发生出血事件，两者的差异无统计学意义(P=0.165)。

2.6影响华法林坚持服药的因素分析

采用单因素Cox回归筛选影响华法林坚持服药的因素发现，冠心病史(HR1.744，95%CI1.018～2.986，P=0.043)、服用中药(HR1.930，95%CI1.403～2.655，P=0.0001)、长期就诊医院距离(HR1.588，95%CI1.234～2.004，P=0.0001)、新启用华法林(HR1.976，95%CI1.163～3.358，P=0.012)、新发房颤(HR2.068，95%CI1.076～3.978，P=0.029)具有统计学意义。

采用多因素Cox回归对可能影响华法林坚持服药的因素分析发现，新启用华法林患者停药是既往服用过华法林患者的1.786倍(HR1.786，95%CI1.029～3.100，P=0.039)，服用中药患者停用华法林比其他患者多68.7%(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)，长期就诊医院距离较远与华法林停用相关(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005，表3)。

表3　影响华法林坚持服药的多因素Cox回归分析

注：房颤，心房颤动

3　讨论

本研究分析了单中心注册研究中480例CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜病房颤患者华法林抗凝治疗情况，发现服用中药和长期就诊医院距离等因素影响华法林使用及坚持服药。影响华法林使用的因素还包括房颤类型、慢性心力衰竭史、血栓栓塞、贫血；影响华法林坚持服药的因素还包括新启用华法林。

在入组和随访中，华法林总使用率为51.0%(245例)，高于既往研究报道[3-5]，原因是：(1)我国非瓣膜病房颤抗凝治疗近10年有了一定程度的提高；(2)本研究纳入了随访中新启用华法林的患者。目前我国的华法林抗凝水平仍低于国际水平，提高华法林抗凝水平首先要明确影响华法林使用的因素。华法林使用率受医师(对抗凝风险效益比评估认知不足等)、患者(性别、年龄、既往病史、依从性差、语言障碍、认知功能等)以及社会多方面因素共同影响[8]。本研究纳入了更多的个人和社会学因素，发现华法林使用的独立影响因素包括长期就诊医院距离、服用中药、慢性心力衰竭史、血栓栓塞史、贫血和房颤类型。血栓栓塞史、房颤类型、慢性心力衰竭史和贫血影响华法林使用验证了既往的报道，其中华法林服用患者中血栓栓塞史、慢性心力衰竭史、持续性房颤的比例高，贫血患者则更少使用华法林[5,9]。

本研究中华法林1年坚持服药率为78.3%，与Gallagher等[10]的研究类似。Fang等[11]对4000例房颤患者抗凝治疗分析发现华法林1年停用率为26%。而Song等[12]报道随访1年后华法林坚持服药率为53.5%。Spivey等[13]最近报道了华法林患者随访期间坚持服药率仅为45%，该研究利用门诊处方系统较为客观地分析华法林用药情况，并对华法林停用和中止等进行了详细的定义，定义中还加入了国际标准化比值(INR)监测时间间隔。与之相比较，本研究采用抗凝门诊和电话随访的方式，部分电话随访患者华法林使用情况为自己报告，数据分析中未排除随访中死亡的患者，此外华法林停用的定义较为宽泛且未加入INR监测情况，以上因素可能对华法林坚持服药率的分析产生影响。

本研究发现新启用华法林明显影响坚持服药率，随访期间新启用华法林患者华法林坚持服药率明显低于既往服用华法林患者(P=0.008)，此结果验证了既往的结论[12]。既往服用过华法林患者可能比新启用患者有更好的依从性，而且部分患者在启动华法林后可能很快发生出血事件而导致停药。既往研究发现，随访中新发生的出血事件是华法林停用的独立危险因素[14]。本研究未发现其对华法林坚持服药的影响，可能由于人群和样本量不同导致了结果的差异。

患者居住地到长期就诊医院的距离与华法林使用呈负相关(OR0.759，95%CI0.610～0.945，P=0.014)，与华法林停药率呈正相关(HR1.446，95%CI1.121～1.865，P=0.005)。服用华法林需要定期监测INR，本研究中82.0%患者年龄≥65岁，36.7%患者年龄≥75岁，老年患者行动不便或认知障碍的比例较高，如无家属陪同较难坚持长期抗凝，因此在社区开设抗凝门诊可能极大提高患者就诊的便捷程度，有助于提高房颤患者抗凝的依从性。

本研究首次探讨了服用中药对华法林使用和坚持治疗的影响，结果发现，服用中药一方面降低了华法林使用(OR0.638，95%CI0.456～0.891，P=0.008)，另一方面与华法林停用相关(HR1.687，95%CI1.201～2.370，P=0.003)。中药作为我国的传统治疗方式，被中国乃至西方医师广泛接受。华法林治疗窗窄，很容易受饮食和药物影响，目前已经明确很多中药如丹参、银杏、三七与华法林相互影响[15]，但在临床应用中中药对华法林影响容易被忽视。2014年全国医师调查研究发现，仅有21.45%医师对房颤卒中患者处方华法林，而64.56%医师倾向于中药[16]。Chan等[17]评估了房颤患者华法林治疗中合用中药的情况，发现服用中药的频率越少，INR较易达标。针对本文发现的种种原因，对房颤患者需做个体化抗凝治疗，以期提高患者的依从性和疗效。

本研究的局限性：(1)本研究人群来自于单中心注册研究，样本量较小可能会对结果产生偏移；(2)没有纳入INR监测时间，会对停药情况分析产生一定影响；(3)仅对患者服用中药情况进行初步的探讨，在以后的研究中需要更加系统和详细的分析。

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本刊编辑部

Predictors of warfarin persistence in non-valvular atrial fibrillation patients with high risk of stroke in anticoagulation clinic

WANGJia-li,GAOPeng,FANJing-bo,CHENGZhong-wei,DENGHua,CHENGKang-an,FANGQuan.

DepartmentofCardiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

FANGQuan,Email:quanfangxjn2013@163.com

ObjectiveTo identify predictors of prescription initiation and persistence of warfarin in non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients with high risk of stroke (CHA2DS2-VASc≥2). Methods NVAF patients consulted in our hospital from Aug, 2011 to Apr, 2015 were enrolled. Patients who underwent radiofrequency catheter ablation were excluded. Patients were divided into two groups (warfarin group and non-warfarin group). Logistic regression was used to estimate the predictors of initiation warfarin prescription. Kaplan-Meier survival and Cox proportional hazards model was performed to determine rate of warfarin persistence and its associated factors. ResultsA total of 622 AF patients were enrolled and 490 patients with CHA2DS2-VASc ≥2. Ten patients lost follow up and 480 patients were followed up with a mean follow-up period of (40.0±11.55) months. Of which 245 NVAF patients (51%) had a warfarin prescription. Patients with ischemic stroke (OR2.447, 95%CI1.435-4.171,P=0.001), heart failure (OR2.009, 95%CI1.084-3.724,P=0.027) and persistent AF (OR2.231, 95%CI1.448-3.437,P=0.0001) had a higher likelihood of warfarin prescription. Anemia (OR0.479, 95%CI0.238-0.964,P=0.039), concommitant Traditional Chinese Medicine (TCM) use (OR0.638, 95%CI0.456-0.891,P=0.008) and longer distance to hospital (OR0.759, 95%CI0.610-0.945,P=0.014) decreased the likelihood of warfarin prescription. One hundred and seventy-six (71.8%) warfarin users continued persistent therapy and the overall proportion of warfarin persistence was 78.3% for one year, 71.0% for 3 years. Seventy-six existing warfarin users continued the warfarin therapy (80%, 76/95),one hundred new users showed persistence to therapy (66.7%, 100/150).Warfarin use before enrollment significantly increased warfarin persistence than new prescription (P=0.008).Variables associated with higher discontinuation were new prescription (HR1.786, 95%CI1.029-3.100,P=0.039), TCM use (HR1.687, 95%CI1.201-2.37,P=0.003) and longer distance to hospital (HR1.446, 95%CI1.121-1.865,P=0.005). ConclusionsIn anticoagulation clinic, concommitant TCM use, distance to hospital and other factors were associated with warfarin initiation prescription and persistence. Identifying factors associated with warfarin treatment could help in developing adherence of patients.

Atrial fibrillation;Anticoagulation therapy;Warfarin

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.002

北京市科委中国人房颤抗凝治疗最佳强度范围的比较效果研究(D11110700300000)

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

方全，Email：quanfangxjn2013@163.com

R541.75

2016-04-14)