血浆凝溶胶蛋白在急性ST段抬高心肌梗死患者中的表达及意义

梁家荣　唐良秋　陈云宪　范文茂　陈宝峰　陈锦峰　刘相应　陈兆基



·临床研究·

血浆凝溶胶蛋白在急性ST段抬高心肌梗死患者中的表达及意义

梁家荣唐良秋陈云宪范文茂陈宝峰陈锦峰刘相应陈兆基

目的探讨急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)且行急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的血浆凝溶胶蛋白表达水平及其对预后的影响。方法连续入选粤北人民医院2012年1月至2014年6月发生STEMI并行急诊PCI的患者206例(STEMI组)，同期148例稳定型心绞痛并行择期PCI患者(稳定型心绞痛组)及80例健康志愿者(健康对照组)。分别于入院后第1、3、5、7、9天采集患者外周静脉血，采用ELISA法检测血浆凝溶胶蛋白水平；同法取健康对照组血液行相同检测。常规记录患者一般信息、相关生化检查及手术情况、心血管疾病危险指标等，随访术后1年内主要不良心血管事件(MACE)发生情况。比较各组患者血浆凝溶胶蛋白水平，分析其与STEMI的关系。对数据进行方差分析，单因素及多因素logistic回归分析。结果(1)STEMI组分别与稳定型心绞痛组及健康对照组比较，入院后不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平均显著下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而稳定型心绞痛组与健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)根据STEMI患者随访1年内预后情况分为MACE组及非MACE组，发现MACE组入院后第1、3、5、7、9天血浆凝溶胶蛋白水平 [(53.2±6.8)mg/L比(70.1±11.2)mg/L，P=0.048；(40.2±7.3)mg/L比(64.3±7.8)mg/L，P=0.033；(30.9±10.0)mg/L比(57.7±13.4)mg/L，P=0.027；(22.5±8.8)mg/L比(55.6±9.2)mg/L，P=0.012；(23.3±7.4)mg/L比(69.8±12.7)mg/L，P=0.004]均显著低于非MACE组，差异均有统计学意义。且第7天血浆凝溶胶蛋白水平降至最低值。根据1年内预后情况再将MACE组患者分为死亡组及存活组。死亡组入院后第1、3天血浆凝溶胶蛋白水平与存活组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，第5、7、9天[(22.8±6.0)mg/L比(40.6±9.4)mg/L，P=0.034；(14.1±6.8)mg/L比(33.5±10.1)mg/L，P=0.036；(9.3±6.8)mg/L比(35.9±11.4)mg/L，P=0.007]均显著低于存活组，差异均有统计学意义。且第7天后血浆凝溶胶蛋白水平未见回升趋势。(3)单因素logistic回归分析提示第7天血浆凝溶胶蛋白水平是STEMI患者1年内发生MACE的危险因素(P=0.014)。(4)以第7天血浆凝溶胶蛋白水平=21.7 mg/L为最佳界值，预测行PCI的STEMI患者1年内发生MACE的特异度为82.1%，敏感度为81.4%，受试者工作者特征(ROC)曲线下面积为0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01)。结论推测血浆凝溶胶蛋白水平与STEMI患者预后呈负相关，可作为STEMI患者预后的预测指标，能反映病情的严重程度。

血浆凝溶胶蛋白；急性ST段抬高心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；预后

急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是指在冠状动脉粥样硬化不稳定斑块病变的基础上继发血栓形成，导致冠状动脉持续、完全阻塞而引起的心肌细胞缺血坏死[1]。STEMI是临床上发病率及死亡率均较高的疾病，急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为STEMI最重要及最有效的治疗措施之一[2]。众所周知，细胞骨架的损伤、崩坏是细胞受损、坏死的基础，其中肌动蛋白是细胞骨架的组成部分之一。而凝溶胶蛋白是一种肌动蛋白结合蛋白，可切割、封端肌动蛋白。当细胞受损、坏死后会有大量肌动蛋白释放到血液中，消耗体内的凝溶胶蛋白。有研究表明，血浆凝溶胶蛋白水平在急危重症患者中显著下降，并与该病预后有一定相关性[3]。本试验通过对STEMI患者血浆凝溶胶蛋白水平变化的前瞻性研究，探讨STEMI患者血浆凝溶胶蛋白的表达及其对该病预后的影响。

1　对象与方法

1.1研究对象

(1)连续入选粤北人民医院2012年1月至2014年6月发生STEMI并行急诊PCI手术的患者206例(STEMI组)，其中男116例，女90例，年龄42～84岁，平均年龄(65.1±10.2)岁。(2)选择同期148例稳定型心绞痛并行PCI的患者(稳定型心绞痛组)，其中男80例，女68例，年龄50～79岁，平均年龄(61.1±13.2)岁。(3)选择健康志愿者80例(健康对照组)，其中男40例，女40例，年龄34～50岁，平均年龄(41.5±8.5)岁。排除患有卒中、肺栓塞、周围血管疾病、恶性肿瘤、肝功能不全、肾功能不全、甲状腺功能亢进、自身免疫疾病、重度贫血、严重出血倾向等严重疾病，或其可致血浆凝溶胶蛋白表达异常的疾病。所有受试者均知情自愿并签署同意书。

1.2研究方法

1.2.1治疗方案STEMI患者发病12 h内行急诊PCI术。稳定型心绞痛患者均于入院3 d内行冠状动脉造影及PCI术[4]。以上所有患者住院期间均尽早、尽可能使用冠心病二级预防用药[β阻断药、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)、阿托伐他汀(立普妥)等]。出院后坚持服用优化药物治疗。健康志愿者不作特殊治疗。

1.2.2血浆凝溶胶蛋白表达水平检测所有入选患者分别于入院后第1、3、5、7、9天采集外周静脉血并测定血浆凝溶胶蛋白水平。采用ELISA法检测血浆凝溶胶蛋白水平，按试剂盒(人凝溶胶蛋白ELISA检测试剂盒，武汉华美生物工程有限公司，产品编号：CSB-E18160h)说明书方法执行。健康志愿者同样进行检测。

1.2.3其他观察指标入院24 h内完成血脂、心肌酶和心肌肌钙蛋白T(cTnT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测，及肾功能、肝功能、血常规及其他常规生化检查。入院第5天行心脏彩超检查，均由相同医师，使用相同仪器(美国GE LOGIQ E9)测量左心室射血分数(LVEF)。

1.2.4研究终点随访时间截至2015年6月，随访所有入组STEMI患者术后1年内主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)包括心源性死亡、非致死性再发急性心肌梗死、再发心绞痛、因心力衰竭反复住院。

1.3统计学分析

所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料以均值±标准差表示，组间两两比较采用多因素方差分析SNK-q检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2或Fisher精确概率法检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteris-tic curve，ROC)曲线下面积来评价血浆凝溶胶蛋白水平对STEMI患者PCI术后1年内MACE的预测价值。采用单因素及多因素logistic回归分析评估血浆凝溶胶蛋白及各种危险因素对STEMI患者1年内发生MACE的影响(血浆凝溶胶蛋白为自变量，预后为因变量)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组患者血浆凝溶胶蛋白水平情况(表1)

STEMI组患者5个时相点值的血浆凝溶胶蛋白水平较稳定型心绞痛组[(47.1±12.3)mg/L比(284.5±55.7)mg/L，P=0.017]、健康对照组[(47.1±12.3)mg/L比(282.1±44.6)mg/L，P=0.037]均显著降低，差异均有统计学意义。STEMI组分别与稳定型心绞痛组及健康对照组比较，入院后不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平均显著下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而稳定型心绞痛组与健康对照组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。2.2MACE组与非MACE组患者的临床资料比较(表2)

随访1年内，STEMI组共78例发生MACE(MACE组)，128例未发生MACE(非MACE组)。MACE组与非MACE组的年龄、胸痛时间、病变血管支数、球囊扩张次数、置入支架数目、cTnT峰值、hs-CRP、胆固醇、LVEF，性别、高血压病史、糖尿病史、吸烟史所占比例等资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3MACE组与非MACE组患者血浆凝溶胶蛋白水平比较(表3)

MACE组、非MACE组患者血浆凝溶胶蛋白水平入院后5个时相点的均值分别为(31.2±9.9)mg/L、(63.5±8.4)mg/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.017)。入院后不同时相点，MACE组患者血浆凝溶胶蛋白水平显著低于非MACE组(均P<0.05)，且第7天血浆凝溶胶蛋白水平降至最低。2.4MACE组死亡患者与存活患者血浆凝溶胶蛋白水平情况(表4)

MACE组78例患者中，死亡18例(死亡组，首次住院期间死亡12例，再次住院死亡6例)，存活60例(存活组)。死亡组、存活组患者血浆凝溶胶蛋白水平5个时相点的均值分别为(23.3±8.7)mg/L、(50.2±9.5)mg/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.019)。入院后第1、3天，死亡组患者血浆凝溶胶蛋白水平与存活组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，第5、7、9天均显著低于存活组(均P<0.05)，且第7天后血浆凝溶胶蛋白水平未见回升趋势。

2.5血浆凝溶胶蛋白水平与患者预后的相关性

把不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平分别纳入单因素logistic回归分析，结果提示仅有第7天血浆凝溶胶蛋白水平是1年内发生MACE的危险因素(P=0.014)。第7天血浆凝溶胶蛋白水平=21.7 mg/L为最佳界值，对预测行PCI的STEMI患者1年内发生MACE的特异度为82.1%，敏感度为81.4%，ROC曲线下面积为0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01，图1)。把高龄、高血压病、吸烟史、糖尿病史、胆固醇、hs-CRP、cTnT峰值等传统危险因素及血浆凝溶胶蛋白最佳界值纳入多因素logistic回归模型后，经过调整校正后发现，第7天血浆凝溶胶蛋白最佳界值仍是1年发生MACE的危险因素(P=0.026)。

表1　三组患者不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平比较±s)

注：P1，STEMI组与稳定型心绞痛组比较；P2，STEMI组与健康对照组比较；P3，稳定型心绞痛组与健康对照组比较；STEMI，ST段抬高心肌梗死

表2　MACE组和非MACE组患者的临床资料比较

注：cTnT,心肌肌钙蛋白T；hs-CRP,超敏C反应蛋白；LVEF，左心室射血分数；MACE，主要不良心血管事件

表3　MACE组和非MACE组患者不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平比较±s)

注：MACE，主要不良心血管事件

表4　MACE组死亡患者和存活患者不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平

PCI,经皮冠状动脉介入治疗；STEMI，急性ST段抬高心肌梗死图1　第7天血浆凝溶胶蛋白水平评估行PCI的STEMI患者1年预后的ROC曲线

3　讨论

细胞受损、坏死后会有大量的肌动蛋白释放到血液中，血浆凝溶胶蛋白通过消耗自身迅速将肌动蛋白清除，避免肌动蛋白对机体产生毒性。既往相关临床研究表明，血浆凝溶胶蛋白在多器官功能衰竭、烧伤、急性冠状动脉综合征、重症肺炎、脓毒症、重症肝炎、感染性休克等严重疾病中表达水平下降，且与病情的严重程度具有一定相关性[5]。同时血浆凝溶胶蛋白作为炎症反应的生物标志物，可与β淀粉样蛋白、纤维连接蛋白、细菌脂磷壁酸(LTA)和脂多糖(LPS)、神经鞘氨醇、革兰氏阴性菌与阳性菌细胞壁等多种生物活性分子结合，可能具有重要的抗炎作用[6-7]。当血管内皮受损或在某些病理生理机制刺激作用下，血小板发生黏附、变形、聚集和释放等活化反应是血栓形成的重要环节，而肌动蛋白在其中发挥重要作用[8]。Tiwari等[9]发现活化的血小板从圆盘状变成长而细的丝状伪足，而这种丝状伪足上存在大量肌动蛋白。另有实验表明，体外用肌动蛋白孵育血小板也会引起血小板活化[10-11]，而正常人体血浆凝溶胶蛋白能够显著抑制体外血小板活化因子介导的血小板和中性粒细胞炎症反应，并可通过干扰体外血小板活化因子和溶血性磷脂酸诱导的血小板活化作用，提示血浆凝溶胶蛋白可能参与切断、封端血小板上的肌动蛋白，为体内细胞保护效应提供有效途径。

Jin等[12]以血浆凝溶胶蛋白水平评估临床严重创伤危重症患者的1年生存率，发现血浆凝溶胶蛋白水平能反映危重症的严重程度，可作为患者预后的预测指标。Cohen等[13]通过建立脓毒症大鼠动物模型，发现血浆凝溶胶蛋白水平可以作为早期预后的生物标志物，其水平高低与病死率相关，血浆凝溶胶蛋白水平越低，病死率越高。Lee等[14]对21例非外科脓毒症患者进行检测，也得出类似结果。黄立锋等[15]根据烧伤患者烧伤面积大小，是否合并脓毒血症，是否存活等分组研究，发现严重烧伤患者血浆凝溶胶蛋白水平持续降低，在伤后第7天降至最低，其后呈缓慢上升趋势，而死亡组患者血浆凝溶胶蛋白水平在伤后1～21 d均显著低于存活组，且无缓慢上升趋势。因此，血浆凝溶胶蛋白水平可作为严重烧伤患者临床不良预后的独立预测指标。

本研究纳入STEMI且行PCI术的患者，动态监测患者血浆凝溶胶蛋白水平，与稳定型心绞痛组及健康对照组比较，STEMI组患者入院后不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平均显著下降，差异有统计学意义；而稳定型心绞痛组与健康对照组比较，差异无统计学意义，表明血浆凝溶胶蛋白在细胞坏死损伤等情况下被释放消耗。根据1年内是否发生MACE再将STEMI患者分为MACE组与非MACE组，发现MACE组血浆凝溶胶蛋白水平较低，且第7天血浆凝溶胶蛋白水平降至最低。随着病情逐步恢复，血浆凝溶胶蛋白水平下降至最低水平后出现回升趋势，而若病情恶化，血浆凝溶胶蛋白水平持续下降，直至死亡，提示血浆凝溶胶蛋白水平可反映STEMI患者病情的严重程度。把不同时相点血浆凝溶胶蛋白水平分别纳入单因素logistic回归分析，结果提示仅有第7天血浆凝溶胶蛋白水平是STEMI患者1年内发生MACE的危险因素(P=0.014)。以第7天血浆凝溶胶蛋白水平=21.7 mg/L为最佳界值，预测行PCI的STEMI患者1年内发生MACE的特异度为82.1%，敏感度为81.4%，ROC曲线下面积为0.854(95%CI0.732～0.961，P<0.01)。把高龄、高血压病、吸烟史、糖尿病史、胆固醇、hs-CRP、cTnT峰值等传统危险因素及血浆凝溶胶蛋白水平最佳界值纳入多因素logistic回归模型后，经调整校正后发现，第7天血浆凝溶胶蛋白最佳界值仍是1年发生MACE的危险因素(P=0.026)。

本研究针对急性STEMI患者，推测血浆凝溶胶蛋白水平与预后呈负相关，对预后不良或死亡风险高的患者若可以在疾病早期补充外源性凝溶胶蛋白，可能改善预后，为患者提供有效治疗干预，这与Lee等[16]提出的理论相一致。本研究认为血浆凝溶胶蛋白不仅在STEMI患者病情评估及预后预测方面发挥作用，有可能成为STEMI患者促进心肌组织修复、改善预后的治疗方法，但具体机制及效果尚需更多的大型临床试验进一步探究及验证。

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Plasma gelsolin levels in prediction of prognosis of ST-segment elevation myocardial infarction

LIANGJia-rong，TANGLiang-qiu，CHENYun-xian，FANWen-mao，CHENBao-feng，CHENJin-feng，LIUXiang-ying，CHENZhao-ji.

DepartmentofCardiology，YuebeiPeople′sHospital，Shaoguan512000，China

TANGLiang-qiu，Email：tlq_550488@sina.com

ObjectiveTo investigate the predictive value of plasma gelsolin in the prognosis of patients with ST-sgement elevation myocardial infarction (STEMI) and undergone primary percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsThe study included 206 patients with STEMI and undergone primary PCI, 148 patients with stable angina pectoris and received elective PCI and 80 healthy volunteer as the health population (NP) control. Blood samples were taken at admission on day 1, 3, 5, 7 and 9 to determine the plasma gelsolin level.Patients′ baseline clinical characteristics，blood biochemistry tests results, details of operation and their cardiovascular risk factors were recorded. Major adverse cardiovascular events (MACE) within one year were recorded.Results (1) Compared to the stable angina group and the NP group， the level of plasma gelsolin of STEMI patients were obviously decreased at various time points (allP<0.05).There were no statistical differences between the stable angina group and the NP group. (2) Patients with STEMI were catagorized into MACE group (n=78) and non-MACE group (n=128) according their follow up record in 1 year.The level of plasma gelsolin in patients with MACE were lower than the non-MACE group (P<0.05) with the minimum value detected on day 7. Among patients complicated with MACE (n=78), they were further devided into the deceased group (n=18) and the survival group (n=60). Plasma gelsolin levels were lower in the deceased group with satistical differences found on day 5, 7 and 9. (3) Single factor Logistic regression analysis showed that the level of plasma gelsolin on day 7 was independent risk factor of MACE within one year (P=0.014). (4) Setting the cutoff value of plasma gelsolin on day 7 as 21.7 mg/L，the sensitivity and speciticity for the MACE in STEMI patients treated with primary PCI within one year were 82.1% and 81.4% respectively， with the area under the receiver operator characteristic curve (ROC) was 0.854 (95% confidence interval 0.732-0.961，P<0.01). Conclusions Plasma gelsolin levels are correlated with the severity of STEMI lesions and plasma gelsolin can be used as predicting factor of prognosis.

Gelsolin；ST-segment elevation myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；Prognosis

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.006

512000广东韶关，粤北人民医院心血管内科

唐良秋，Email：tlq_550488@sina.com

R542.22

2016-04-19)