急性心肌梗死合并糖尿病患者急诊经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定的安全性与有效性：BRIGHT研究预设亚组分析

赵丽军　梁明　李晶　荣晶晶　孙景阳　李毅　韩雅玲



·临床研究·

急性心肌梗死合并糖尿病患者急诊经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定的安全性与有效性：BRIGHT研究预设亚组分析

赵丽军梁明李晶荣晶晶孙景阳李毅韩雅玲

目的评估急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)合并糖尿病患者急诊行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)围术期应用比伐芦定的安全性及有效性。方法选取BRIGHT研究中AMI合并糖尿病行急诊PCI患者465例，其中比伐芦定组168例，肝素组137例，肝素联合替罗非班组160例。主要终点为术后30 d净不良临床事件(net adverse clinical event，NACE)，包括主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)及全部出血事件。结果所有患者均完成30 d临床随访。比伐芦定组NACE事件[17例(10.1%)比33例(20.6%)，P=0.008]及全部出血事件[5例(3.0%)比20例(12.5%)，P=0.001]发生率显著低于肝素联合替罗非班组；与肝素组相比有降低趋势[NACE：17例(10.1%)比22例(16.1%)，P=0.122；全部出血事件：5例(3.0%)比10例(7.3%)，P=0.082]，但差异均无统计学意义。三组间MACCE和支架内血栓发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论AMI合并糖尿病患者急诊PCI围术期应用比伐芦定安全有效，与应用肝素或肝素联合替罗非班相比，可降低术后30 d的NACE和出血事件风险，且不增加MACCE和支架内血栓风险。

比伐芦定；糖尿病；急性心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是临床上极为常见的急重症，其发病迅猛，预后差，严重威胁着人类的生命安全，影响人们的生活质量。糖尿病作为急性冠状动脉事件的独立危险因素，通过糖、脂代谢紊乱改变血管内皮功能诱发心血管疾病[1-2]。多数糖尿病患者冠状动脉病变范围广，呈弥漫性且管腔狭窄程度重[3-4]，导致经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)围术期支架内血栓及再梗死发生率较高[5]。多项研究显示，当AMI患者合并糖尿病后，其死亡率显著增加[6-7]。因此，如何降低AMI合并糖尿病患者PCI围术期缺血事件的发生率，是对PCI术中及术后抗凝方案的巨大挑战。目前，临床上AMI行PCI术中常应用肝素及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，虽具有较好的抗栓作用，但相应地增加了出血风险。新型抗凝药物比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，能够在抗栓的同时降低出血事件的发生风险，已被国内外广泛应用于急性冠状动脉综合征行PCI术中的抗凝[8-10]。然而，其在AMI合并糖尿病患者急诊PCI围术期应用的有效性和安全性尚不明确。本研究为BRIGHT研究[11](美国国立健康研究院clinicaltrials.gov研究注册号：NCT01696110)的预设亚组分析，主要探讨合并糖尿病的AMI患者行急诊PCI围术期应用比伐芦定的安全性与有效性。

1　对象与方法

1.1研究对象

BRIGHT研究是一项多中心、随机、对照研究，自2012年8月至2013年6月，在全国82家心血管中心入选因AMI行急诊PCI的患者2194例，采用信封随机法，将入选患者按照1∶1∶1比例分为比伐芦定组(735例)、肝素组(729例)、肝素联合替罗非班组(730例)。本研究选取BRIGHT研究中AMI合并糖尿病的患者465例，其中比伐芦定组168例，肝素组137例，肝素联合替罗非班组160例。入选及排除标准均参照BRIGHT研究[11]。入选标准：(1)年龄18～80岁的AMI患者，包括ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，以及因胸痛持续发作、心力衰竭、严重心律失常或血流动力学不稳定等需行急诊PCI治疗的非ST段抬高急性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)；(2)同时符合世界卫生组织(1999年)糖尿病专家委员会提出的糖尿病诊断标准，即糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)，或空腹血糖≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)，或口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖≥200 mg/dl(11.1 mmol/L)，重复测定一次确诊[12]。排除标准：(1)对任一研究药物及器械过敏；(2)心源性休克；(3)随机分组前接受过溶栓治疗或使用过任何抗凝药物；(4)活动性出血、近期有出血事件或有出血倾向；(5)近1个月内有外科手术病史；(6)有主动脉夹层、心包炎和心内膜炎的可疑症状；(7)肝肾功能明显异常者，血压>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(8)血红蛋白<100 g/L，血小板计数<100×109/L；(9)怀孕或哺乳期等任何导致患者不适合行PCI治疗或可能干扰研究继续进行的情况；(10)患者不同意或是无法签署书面知情同意书。

1.2研究方法

所有入选患者均在术前给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg负荷剂量。入导管室后进行随机分组决定术中及术后抗凝方案。(1)比伐芦定组：术前先给予比伐芦定负荷剂量0.75 mg/kg静脉推注，继以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注至PCI术后至少30 min。负荷剂量给药5 min后检测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，若ACT<225 s(Hemotec法)，则追加比伐芦定0.30 mg/kg静脉推注。临床医师根据需要，在PCI完成30 min后，可选择继续以1.75 mg/(kg·h)的剂量静脉滴注比伐芦定，最长可达4 h(从开始此剂量的时间计算)，必要时可在4 h后继续给予0.2 mg/(kg·h)静脉滴注，持续时间不超过20 h。(2)肝素组：术前给予普通肝素负荷剂量100 U/kg静脉推注，首次给药后5 min监测ACT，若ACT<225 s，则给予普通肝素20 U/kg静脉推注。(3)肝素联合替罗非班组：术前给予普通肝素60 U/kg和替罗非班10 μg/kg静脉推注，而后以0.15 μg/(kg·min)替罗非班持续静脉滴注至PCI术后18～36 h。在比伐芦定组及肝素组中，若术中患者出现无复流或其他血栓并发症时可临时紧急给予替罗非班。所有患者术后均予阿司匹林100 mg、每日1次长期服用，氯吡格雷75 mg、每日1次持续12个月。

1.3研究终点

疗效终点：术后30 d内净不良临床事件(net adverse clinical event，NACE)，包括主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE，包括全因死亡、再次心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建、脑卒中)和美国出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)出血标准定义的全部出血[13]。安全性终点：术后30 d内支架内血栓的发生情况。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计数资料用例数和百分数表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法检验进行比较。计量资料采用均数±标准差表示，组间差异采用单变量ANOVA进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组患者的基线资料比较(表1)

三组患者的STEMI、NSTEMI占比分别比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；年龄、性别、体重指数、肥胖、既往史、Killip分级≥Ⅱ级、心率、血压、左心室射血分数、血红蛋白、血小板计数、肌酐清除率≤60 ml/min等基线资料分别比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2三组患者的药物治疗及介入诊疗特点(表2)

三组患者术前用药、介入诊疗特点以及术后药物治疗情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3三组患者术后30 d临床终点比较(表3)

所有患者均完成30 d临床随访。(1)比伐芦定组共发生NACE事件17例(10.1%)，肝素组22例(16.1%)，肝素联合替罗非班组33例(20.6%)，三组的NACE事件发生率比较，差异有统计学意义(P=0.031，图1)。两两比较发现，比伐芦定组NACE事件发生率较肝素联合替罗非班组明显降低(P=0.008)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.122)。(2)比伐芦定组共发生全部出血事件5例(3.0%)，肝素组10例(7.3%)，肝素联合替罗非班组20例(12.5%)，三组的全部出血事件发生率比较，差异有统计学意义(P=0.005，图2)。两两比较发现，比伐芦定组全部出血事件发生率较肝素联合替罗非班组明显降低(P=0.001)，与肝素组比较有降低趋势(P=0.082)。(3)比伐芦定组共发生MACCE事件12例(7.1%)，肝素组12例(8.8%)，肝素联合替罗非班组13例(8.1%)，三组的MACCE事件发生率比较，差异无统计学意义(P=0.859，图3)。(4)比伐芦定组共发生支架内血栓事件2例(1.2%)，肝素组1例(0.7%)，肝素联合替罗非班组1例(0.6%)，三组的支架内血栓事件发生率比较，差异无统计学意义(P=0.540)。

表1　三组患者的基线资料比较

注：肥胖，体重指数>25 kg/m2的患者；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高急性心肌梗死

表2　三组患者的药物治疗及介入诊疗特点[例(%)]

注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

表3　三组患者随访30 d不良事件发生情况比较[例(%)]

注：P1，三组比较；P2，比伐芦定组与肝素组比较；P3，比伐芦定组与肝素联合替罗非班组比较；P4，肝素组与肝素联合替罗非班组比较；NACE，净不良临床事件；MACCE，主要不良心脑血管事件；BARC，出血学术研究联合会

PCI，经皮冠状动脉介入治疗；NACE，净不良临床事件图1　PCI术后30 d NACE事件Kaplan-Meier曲线

PCI，经皮冠状动脉介入治疗图2　PCI术后30 d全部出血事件Kaplan-Meier曲线

PCI，经皮冠状动脉介入治疗；MACCE，主要不良心脑血管事件图3　PCI术后30 d MACCE事件Kaplan-Meier曲线

3　讨论

新型抗凝药物比伐芦定作为一种直接凝血酶抑制剂，可以特异性地结合凝血酶的催化中心，抑制纤维蛋白原与凝血酶的反应，同时减少血小板活化，抑制血小板聚集等，而且其半衰期短，可快速被蛋白酶水解或肾代谢而失活[14]。比伐芦定这种对凝血酶直接的、特异性的、可逆性抑制作用使其在临床应用中的抗凝效果更容易预测和掌控，达到有效抗凝的同时降低出血风险。多项研究已证实了比伐芦定短期和长期的临床获益[15-16]。近期发表在JAMA杂志上的BRIGHT研究[11]，进一步证实了比伐芦定可以显著降低30 d和1年随访期内出血事件及NACE的发生率，同时不增加MACCE及支架内血栓风险。然而，目前对于合并糖尿病的高危患者介入治疗中应用比伐芦定的抗凝疗效尚不明确。

本研究为BRIGHT研究的预设亚组，进一步观察AMI合并糖尿病的465例患者PCI术后30 d内出血、MACCE及支架内血栓的发生情况。术后30 d随访结果显示：与肝素组或肝素联合替罗非班组相比，比伐芦定降低了30 d内NACE和出血事件的发生率，与肝素联合替罗非班组的差异有统计学意义；而三组间MACCE和支架内血栓发生率的差异无统计学意义。这与最近的一项Meta分析结果一致[17]，均表明接受PCI治疗的AMI合并糖尿病患者使用比伐芦定可减少出血事件发生率而不增加支架内血栓风险。Feit等[18]针对3852例急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者行PCI术中随机给予比伐芦定、比伐芦定联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂及肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂进行比较，术后30 d结果显示，与肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂相比，比伐芦定组显著降低了NACE及出血事件的发生率，而复合性缺血事件的发生率无明显差异。该研究结果与本研究基本一致。2011年发布的HORIZONS-AMI研究[19]针对593例STEMI合并糖尿病的患者行PCI术中随机应用比伐芦定和肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗凝，比较分析显示：与肝素联合替罗非班组相比，比伐芦定组NACE和出血事件的发生率均具有降低趋势，但差异均无统计学意义。该研究中患者均为STEMI，血栓负荷相对较重，同时其比伐芦定的应用方案与本研究略有不同，因此可能导致研究结果的差异。

本研究中比伐芦定组PCI术后持续静滴3～4 h高剂量比伐芦定，降低了急性支架内血栓的风险，同时显著减少了出血事件的发生。AMI患者急诊PCI术前常规服用负荷剂量的抗血小板药物(阿司匹林300 mg和氯吡格雷300～600 mg)，从入院到球囊开通梗死相关动脉的时间要求控制在90 min以内，在急诊PCI结束时抗血小板药物尚未达到充分抗栓效果，而术中应用的比伐芦定半衰期短(25 min)，术后立刻停用，可造成术后短时间内的抗凝空白期，而增加冠状动脉内急性血栓的形成。本研究充分考虑到上述情况，延长术后比伐芦定的应用时间，避免了急性支架内血栓的风险。

BRIGHT研究具有中国特色，术中应用的比伐芦定为国产药物，从给药剂量及持续时间上均有自己独特的应用方案。本研究表明，在我国AMI合并糖尿病患者行急诊PCI围术期正确应用比伐芦定，可降低NACE及出血事件的发生率，同时不增加支架内血栓的风险，具有良好的安全性和有效性。

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Study on safety and efficacy of bivalirudin during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction and diabetes mellitus

ZHAOLi-jun,LIANGMing,LIJing,RONGJing-jing,SUNJing-yang,LIYi,HANYa-ling.

DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion,Shenyang110016,China

HANYa-ling,Email:hanyaling@263.net

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of bivalirudin in patients with acute myocardial infarction (AMI) and diabetes undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsBRIGHT was a multicenter, randomized, controlled study which enrolled AMI patients underwent primary PCI in 83 Chinese centers between August 2012 and June 2013. All patients were randomly assigned to receive bivalirudin, heparin or heparin plus tirofiban. This study was a prespecified subgroup analysis of the BRIGHT study. A total of 465 diabetics in the BRIGHT study were included, consisted of 168 in the bivalirudin group, 137 in the heparin group and 160 in the heparin plus tirofiban group. Primary endpoint was net adverse clinical event (NACE) at 30 days, which was defined as a composite of major adverse cardiac and cerebral events (MACCE) and any bleedings. ResultsThe incidences of NACE at 30 days were significantly different among three arms (Bivalirudin: 10.1%vs. heparin: 16.1%vs. Heparin plus tirofiban 20.6%,P=0.031). Compared with heparin plus tirofiban, bivalirudin was associated with a significantly lower NACE rate (P<0.01). Bivalirudin treatment significantly reduced bleeding events at 30 days compared with heparin and heparin plus tirofiban (3.0%vs. 7.3%vs. 12.5%，P<0.01). The 30-day incidences of MACCE and stent thrombosis were similar among the three groups (P>0.05). ConclusionsThe use of bivalirudin has dramatically reduced the rate of bleeding and did not increase the incidence of ischemic events compared with heparin and heparin plus tirofiban, indicating a better safety and efficacy profile of bivalirudin during primary PCI in patients with AMI and diabetes.

Bivalirudin;Diabetes;Acute myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.001

国家十二五科技支撑计划课题(2011BAI11B07)

110016辽宁沈阳，沈阳军区总医院心内科(赵丽军、梁明、李晶、荣晶晶、孙景阳、李毅、韩雅玲)；辽宁医学院(赵丽军)

韩雅玲，Email：hanyaling@263.net

R541.4

2016-03-10)