RA患者心肺功能的变化与氧化应激指标、外周血淋巴细胞衰减因子的相关性

陈晓青　杨友华　杨　荣　刘宇炜　周国勇　邱文洪

(江汉大学医学院基础部,武汉430056)



RA患者心肺功能的变化与氧化应激指标、外周血淋巴细胞衰减因子的相关性

陈晓青杨友华杨荣刘宇炜周国勇邱文洪

(江汉大学医学院基础部,武汉430056)

目的：探讨类风湿关节炎心肺功能变化进行研究，并分析类风湿关节炎心肺功能变化与氧化应激及外周血淋巴细胞衰减因子的相关性。方法：以130例住院类风湿关节炎患者为病例组研究对象，50例健康体检为正常对照。分别检测两组入选对象心功能参数EF%、SV%、FS%、E、A、E/A；肺功能参数FVC、FEV1、MVV、PEF；B、T 淋巴细胞衰减因子表达频率及相关活化水平；酶联免疫吸附法检测外周血细胞因子(IL-17、TNF-α、IL-4、IL-35)及氧化应激指标(MDA、ROS、SOD、TAOC)。结果：病例组研究对象心功能各项指标明显低于正常对照组。病例组130例患者中，有103例心功能指标异常，占病例组研究对象的79.23%，而E/A异常率最高。病例组与正常对照组相比，LADd增厚，A峰升高，EF、E 峰、E/A降低，相比差异有统计学意义(P<0.05)；与正常对照组相比，病例组肺功能各项参数明显降低；病例组130例患者中，有88例肺功能指标异常，占病例组研究对象的67.69%。而其中PEF异常率最高。病例组肺功能各项指标明显低于对照组，相比差异有统计学意义(P<0.05)；相关分析显示心功能指标EF 与CD24+细胞和CD19+CD24+细胞的相关系数分别为-0.353及-0.457，具有负相关性，与ROS的相关系数为0.459，具有正相关性。心功能指标FS 与CD24+细胞、CD19+CD24+细胞的相关系数为-0.395和-0.421，具有负相关性；A峰与CD19+cell 的相关系数为0.423，具有正相关性，E/A与BTLA的相关系数为0.393，具有明显的正相关性； SV 与MDA、SOD 呈正相关；肺功能的各项参数均与Hs-CRP及ESR呈明显的负相关；肺功能参数FVC 与BTLA及CD19+CD24+的相关系数0.513和0.596，具有明显正相关性，与CD24+BTLA+、TNF-α的相关系数为-0.451和-0.351，呈明显负相关性；参数FEV1 与CD19+CD24+、TAOC、IL-4 的相关系数分别为0.535、0.466及0.519，呈明显正相关性，与CD24+BTLA+、MDA的相关系数为-0.461和-0.358，呈明显负相关性；PEF 与SOD、TAOC、IL-4、IL-35的相关系数分别为0.547、0.482、0.643及0.452，呈明显正相关性，与MDA、ROS、IL-17 的相关系数为-0.451、-0.423及-0.417，呈明显负相关性(P<0.05)。结论：RA氧化应激失衡及细胞免疫失调贯穿于心肺功能损伤的整个过程，因此，在临床上治疗RA患者关节症状的同时，要探讨如何恢复机体氧化还原稳态，以上调BTLA水平，活化B、T细胞，从而抑制免疫炎症反应,降低心肺功能损伤。

类风湿关节炎；心、肺功能；B、T 淋巴细胞衰减因子；氧化应激

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病，病理上主要表现为慢性炎性滑膜炎。临床上主要表现为关节局部病变，除此之外，还可以累及到心、肺等身体的其他组织脏器。心脏受累最常见的表现为心包炎，另外也可累及到心肌、心内膜、心脏的传导系统及心瓣膜等[1]。肺部受累主要表现为肺内结节、肺纤维化、阻塞性细支气管炎、胸膜病变等[2]。目前的研究均显示免疫炎症反应及氧化应激在类风湿关节炎的发生发展过程起作用重要的作用。本研究探讨RA患者心、肺功能的变化与氧化应激相关指标及外周血淋巴细胞衰减因子的相关性，现报道如下。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1一般资料以2012年3月至2014年10月在教学医院住院治疗的130例类风湿关节炎患者为研究对象，列为病例组，其中男12例，女118例，年龄22～68岁，平均(56.3±11.6)岁，病程1～30年，平均(6.5±3.8)年；随机选择50例健康体检者作为正常对照组，其中男15例，女35例，年龄21～54岁，平均(48.3±11.2)岁，对照组研究对象身体健康，无明显器质性病变，排除自身免疫性疾病。所有研究对象均经过医院伦理委员会同意，并签署相应患者知情同意书。

1.1.2类风湿关节炎诊断标准根据2009 年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的RA 分类标准和评分系统进行诊断[3]，评分系统评分总分在6分以上即可诊断RA。

1.1.3纳入及排除标准[4]首先符合RA的诊断标准且自愿配合并参与研究，依从性相对较好；排除合并严重的系统疾病且需要大量糖皮质激素治疗者，排除长期服用治疗RA的药物，排除妊娠及哺乳期女性，排除精神疾病患者。

1.2监测指标及检测方法

1.2.1心功能相关指标测定采用美国GE 公司VIVID SEVEN 心脏超声诊断仪检测心功能相关指标，首先让研究对象在安静状态下取左侧卧位，取心脏心尖部四腔切面和两腔切面，检测心室腔的大小、左室后壁厚度(LVPWTD)，左室内径(LVDd)、右室内径(RVDd)、左房内径(LADd)，室间隔厚度(IVSTD)，测量EF%、SV%、FS%，在二尖瓣下根据脉冲E峰和A峰来计算E/A值。

1.2.2肺功能相关指标检测通过超声肺功能仪，检测MVV、FVC、FEV1、FEV1/FEC和PEF。测量值计算采用实际测量值/正常预测值进行计算，以消除性别、身高、年龄等一般因素对测量值的偏差，计算值<80%作为异常的判定标准。

1.2.3流式细胞术检测 B、T 淋巴细胞衰减因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)表达抽取外周血5 ml，通过荧光标记的单克隆抗体(CD19-PE-CyTM5/CD24-FITC/BTLA-PE，购自Gibco公司)进行染色，染色后进行流式细胞仪(美国生产的Beckman-Coulter XL-ESPIC MCL 型)检测并分析CD19+、CD24+B 细胞表面BTLA 表达水平(BTLA/CD19+B、BTLA/CD24+B)。

1.2.4氧化应激及细胞因子相关指标检测采集所有研究对象空腹静脉血采用ELISA试剂盒(购自碧云天公司)检测两组患者血清氧化应激相关指标(SOD、TAOC、ROS、MDA)和细胞因子(TNF-α、IL-17、IL-4、IL-35)含量。

1.2.5血沉及C反应蛋白检测采集所有研究对象空腹静脉血5 ml，在教学医院检验科检测血沉及CRP等相关指标。

2　结果

2.1两组研究对象心、肺功能变化比较从表1中可以看出，病例组研究对象心功能各项指标明显低于正常对照组。病例组130例患者中，有103例心功能指标异常，占病例组研究对象的79.23%，而E/A异常率最高。病例组与正常对照组相比，LADd增厚，A峰升高，EF、E 峰、E/A降低，相比差异有统计学意义(P<0.05)。

与正常对照组相比，病例组肺功能各项参数明显降低；病例组130例患者中，有88例肺功能指标异常，占病例组研究对象的67.69%。而其中PEF异常率最高。病例组肺功能各项指标明显低于对照组，相比差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组研究对象外周血BTLA 及氧化应激指标、细胞因子、炎症指标的变化从表2中可以看出，与对照组相比，病例组研究对象外周血BTLA+、CD19+、CD24+、CD19+BTLA+、CD24+BTLA+在占淋巴细胞的比例明显低于对照组，相比差异有统计学意义(P<0.05)。病例组患者氧化应激指标ROS、MDA在外周血中的水平升高明显，抗氧化指标SOD、TAOC在外周血中的水平降低明显，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，病例组患者炎症指标Hs-CRP、ESR和细胞因子TNF-α、IL-17升高明显，而细胞因子IL-4、IL-35明显降低，相比差异有统计学意义(P<0.05)

2.3RA患者心肺功能的变化与氧化应激相关指标及BTLA的相关性分析

2.3.1心功能与氧化应激相关指标及BTLA的相关性分析从表3中可以看出，心功能指标EF 与CD24+细胞和CD19+CD24+细胞的相关系数分别为-0.353及-0.457，具有负相关性，与ROS的相关系数为0.459，具有正相关性。心功能指标FS与CD24+细胞、CD19+CD24+细胞的相关系数为-0.395和-0.421，具有负相关性；A峰与CD19+cell 的相关系数为0.423，具有正相关性，E/A与BTLA 的相关系数为0.393，具有明显的正相关性； SV 与MDA、SOD 呈正相关。

表1两组心、肺功能的变化

Tab.1Change of heart and lung function between two groups

IndicatorsExperimentalgroup(130)Controlgroup(50)tPLADd(mm)28.367±3.01925.386±2.7814.944<0.01LVPWTD(mm)8.135±0.3617.881±0.3623.471<0.01RVDd(mm)19.132±2.10317.601±2.0713.604<0.01LVDd(mm)45.736±6.52342.762±2.8572.3570.025IVSTD(mm)8.253±0.8758.012±1.1921.2640.216SV(%)62.261±10.09362.365±7.953-0.0530.958EF(%)62.736±6.17267.249±1.976-3.9500.0004FS(%)34.010±3.93137.511±1.196-4.816<0.01A(m/s)97.35±21.82363.86±12.7958.078<0.01E(m/s)72.53±12.34292.29±18.483-7.133<0.01E/A0.739±0.0391.522±0.339-25.866<0.01FVC(L)2.712±0.5524.126±1.013-10.559<0.01FEV1(L)1.936±0.5473.529±0.837-12.879<0.01FEV1/FVC(%)72.553±16.16583.852±2.893-3.806<0.01PEF(L/min)192.363±72.396425.712±101.972-16.340<0.01

表2RA 患者外周血氧化应激指标、细胞因子、炎症指标的变化

Tab.2Change of oxidative stress index,cytokines and inflammatory biomarkers in peripheral blood for patients with RA

IndicatorsExperimentalgroup(130)Controlgroup(50)tPBTLA+cell2.513±0.8827.131±0.562-27.386<0.01CD19+cell4.376±2.1725.893±1.283-3.6750.0009CD24+cell1.647±1.2112.576±1.163-3.1850.0006CD19+CD24+(%)23.976±12.05121.876±6.3810.9230.363CD19+BTLA+(%)96.176±4.16398.513±6.503-2.4650.019CD24+CD19+(%)86.631±9.49397.103±3.869-5.918<0.01CD24+BTLA+(%)93.272±5.38298.396±0.835-5.188<0.01MDA(μmol/L)4.532±1.1632.647±0.1238.845<0.01ROS(μg/ml)3.526±0.3262.716±0.09113.459<0.01SOD(U/ml)82.353±21.716162.68±45.6521.716<0.01TAOC(μmol/ml)2.826±0.3263.131±0.537-14.315<0.01IL-17(pg/ml)21.256±2.21613.413±0.71619.115<0.01IL-4(pg/ml)12.017±1.63119.462±1.432-23.056<0.01IL-35(pg/ml)41.791±4.63269.185±6.183-27.305<0.01Hs-CRP/(mg/L)10.366±2.7211.953±0.82616.722<0.01TNF-α(pg/ml)25.139±1.63314.216±0.93635.269<0.01ESR(mm/h)25.471±13.3829.203±3.5176.591<0.01RF(U/ml)216.973±153.6153.198±2.5367.601<0.01

表3RA 患者心功能与氧化应激相关指标及BTLA的相关性分析

Tab.3Correlation of cardiac function and index of oxidative stress ,BTLA in patients with RA

IndicatorsEF(%)SV(%)FS(%)E(m/s)A(m/s)E/ABTLA+cell0.152-0.0790.1290.0130.0150.3931)CD19+cell-0.036-0.077-0.0510.2480.4261)0.018CD24+cell-0.3531)-0.023-0.3951)0.2750.3460.057CD19+CD24+-0.4571)0.115-0.4211)0.1630.331-0.058ROS(ng/ml)0.4592)0.1930.0470.017-0.1820.091MDA(nmol/L)0.2380.5451)0.275-0.0160.088-0.082SOD(U/ml)0.1570.4341)0.076-0.0280.003-0.167TAOC(pg/ml)0.043-0.197-0.0030.4261)0.1940.244

Note：1)P<0.05；2)P<0.01.

表4RA患者肺功能与BTLA、氧化应激、细胞因子、炎性指标等的相关性分析

Tab.4Correlation of lung function and index of BTLA,oxidative stress,cytokines,inflammatory biomarkers in patients with RA

IndicatorsFVC(L)FEV1(L)FEV1/FVC(%)PEF(L/min)BTLA+cell0.5132)0.321-0.2090.182CD19+cell0.1320.2280.2510.132CD24+cell0.2520.3410.3310.141CD19+CD24+(%)0.5962)0.5352)0.2280.376CD24+BTLA+(%)-0.4512)-0.4612)-0.231-0.329MDA(nmol/L)-0.131-0.3582)-0.317-0.4511)ROS(ng/ml)-0.018-0.0920.103-0.4231)SOD(u/ml)0.3150.5112)0.4591)0.5472)TAOC(pg/ml)0.3910.4661)0.3070.4821)IL-4(pg/ml)0.2820.5192)0.4411)0.6432)IL-35(pg/ml)0.1290.3330.4081)0.4521)IL-17(pg/ml)-0.152-0.141-0.5262)-0.4171)TNF-α(pg/ml)-0.3512)-0.171-0.053-0.211ESR(mm/h)-0.5332)-0.4372)-0.9532)-0.8632)Hs-CRP/(mg/L)-0.376-0.259-0.8512)-0.7512)

Note：1)P<0.05；2)P<0.01.

2.3.2肺功能与氧化应激相关指标、BTLA、细胞因子及炎症因子的相关性分析从表4中可以看出，评估肺功能的各项参数均与Hs-CRP及ESR呈明显的负相关；肺功能参数FVC 与BTLA及CD19+CD24+的相关系数0.513和0.596，具有明显正相关性，与CD24+BTLA+、TNF-α的相关系数为-0.451和-0.351，呈明显负相关性；参数FEV1 与CD19+CD24+、TAOC、IL-4 的相关系数分别为0.535、0.466及0.519，呈明显正相关性，与CD24+BTLA+、MDA的相关系数为-0.461和-0.358，呈明显负相关性；PEF 与SOD、TAOC、IL-4、IL-35的相关系数分别为0.547、0.482、0.643及0.452，呈明显正相关性，与MDA、ROS、IL-17 的相关系数为-0.451、-0.423及-0.417，呈明显负相关性(P<0.05)。

3　讨论

RA患者心、肺功能损伤相对隐匿，而在出现症状时，心、肺功能已经损伤到影响生活质量。有学者研究表明，关节炎大鼠的心肺功能损伤与NF-κB/TNF-α、TGF-β1/Smads 通路的表达不平衡有明显的相关性[5]。说明TNF-α炎症因子及NF-κB 介导的免疫炎症反应参与了大鼠心肺功能的损伤过程。有学者研究显示，免疫炎症反应能够造成心肌损伤，心脏瓣膜发生关闭不全等病理变化，类风湿关节炎患者关节功能受损，加上长期应用免疫抑制药物心血管事件的发病率相对较高[6，7]。有学者发现，RA发生后，动脉粥样硬化的发病速度开始加速，并且随着病情的进展，病情不断加重[8]。另有研究显示类风湿患者心肌功能受损主要是由于左心室舒张功能下降，室壁增厚，顺应性降低，患者自觉心悸、胸闷[9]。本研究显示类风湿关节炎患者，超声心动图首先表现为左心室的舒张功能下降，其次是主动脉瓣和二尖瓣关闭不全，最后是心肌的收缩功能，类风湿关节炎患者心肌的收缩功能影响相对不明显。类风湿关节炎患者的免疫炎症反应对肺部气道、肺泡、肺间质和肺血管也有影响，导致肺部毛细血管床减少，造成支气管扩张、肺间质出现纤维化及肺动脉高压等病理改变，肺部影像学显示磨玻璃样及网格状影像[10]。另外，氧化应激在肺功能损伤方面也有重要的作用，大量的氧自由基及氧化剂能够直接损伤肺、呼吸道，造成气道高反应及细胞损伤，内源性的炎症及微循环中出现的大量中心粒细胞被激活后释放出大量的ROS，导致组织氧化损伤[11]。

BTLA是众多学者关注较多的共协同刺激分子，是肿瘤坏死因子受体家族中的一员[12],其配体是疱疹病毒侵入介质(Herpesvirus-entry mediator，HVEM)。BTLA/HVEM两者相互交联后产生起负性作用的共刺激信号，使T淋巴细胞核和B淋巴细胞相互作用而使B细胞产生抗体下调。类风湿因子和抗瓜氨酸蛋白抗体主要由B淋巴细胞产生，B 淋巴细胞的增殖和活化在类风湿关节炎患者疾病发展过程中起着重要的作用[13]。本研究采用CD19+和CD24+标记探讨BTLA对B淋巴细胞的影响，结果显示RA患者BTLA的表达均呈下降状态。

近年来有学者研究表明，氧化平衡系统在RA患者的发病中起着关键的作用[14，15]。SOD是一种能够将体内的氧自由基清除掉的重要的抗氧化酶；TAOC间接地反映了机体清除氧自由基的能力；ROS 是一种活性氧自由基，是器官的氧化过剩引起的；MDA是机体受到氧化自由基攻击后形成的脂质过氧化产物，其水平间接反映机体氧化攻击的程度。当机体免疫力低下时，抗氧化酶减少，抗氧化能力减弱，氧自由基过量产生，造成ROS水平升高[16]，本研究结果也显示，与正常对照组相比，RA患者ROS、MDA升高，而SOD、TAOC 降低。

RA患者体内IL-4、IL-17及IL-35等细胞因子还存在着失衡现象，即促炎因子在血液中的水平上升，而抑炎因子出现下降，最终导致炎症反应发生。TNF-α能促进软骨细胞及滑膜细胞合成，从而引起骨质细胞遭到破坏，促进成纤维细胞增生，促进了类风湿关节炎病程的进展[17]。IL-4能够保护软骨细胞免受降解作用[18]，抑制巨噬细胞细胞因子(TNF-α等)的分泌，降低细胞毒性作用。IL-17与TNF-α具有协同刺激作用，从而增大炎症反应的范围，促进滑膜细胞增生[19]。IL-35 是近年来众多学者研究较多的新型抗炎因子，是自身免疫性疾病治疗的新的研究靶点[20]，对RA患者机体内T淋巴细胞及IL-17的水平重要的影响。本研究结果显示，RA患者促炎症细胞因子IL-17和TNF-α水平明显升高；而抑制抑炎类因子IL-4、IL-35 值显著降低。

相关研究结果显示，心功能指标EF 与CD24+细胞和CD19+CD24+细胞具有负相关性，与ROS具有正相关性。心功能指标FS 与CD24+细胞、CD19+CD24+细胞具有负相关性；A峰与CD19+细胞具有正相关性，E/A与BTLA具有明显的正相关性； SV 与MDA、SOD 呈正相关；评估肺功能的各项参数均与Hs-CRP及ESR呈明显的负相关；肺功能参数FVC 与BTLA及CD19+CD24+具有明显正相关性，与CD24+BTLA+、TNF-α具有明显负相关性；参数FEV1 与CD19+CD24+、TAOC、IL-4 具有正相关性，与CD24+BTLA+、MDA呈明显负相关性；PEF 与SOD、TAOC、IL-4、IL-35呈明显正相关性，与MDA、ROS、IL-17 呈明显负相关性(P<0.05)。这说明类风湿关节炎患者心、肺功能的降低与氧化应激反应不平衡及体液免疫失衡有明显的相关性。

总之，RA氧化应激失衡及细胞免疫失调贯穿于心肺功能损伤的整个过程，因此，在临床上治疗RA患者关节症状的同时，要探讨如何恢复机体氧化还原稳态，以上调BTLA水平，活化B、T细胞，从而抑制免疫炎症反应,降低心肺功能损伤。

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[收稿2015-10-22修回2016-02-16]

(编辑许四平)

Correlation between changes of cardiopulmonary function in patients with RA and oxidative stress indices and peripheral blood lymphocyte attenuation factor

CHEN Xiao-Qing,YANG You-Hua,YANG Rong,LIU Yu-Wei,ZHOU Guo-Yong,QIU Wen-Hong.

Department of Basic Medicine of Jianghan University,Wuhan 430056，China

Objective:To study the changes of cardiopulmonary function in patients with rheumatoid arthritis,and to analyze the correlation between the changes ofcardiopulmonary function with oxidative stress and the peripheral blood lymphocyte attenuation factor.Methods: 130 cases of patients with rheumatoid arthritis were studied as case group,and 50 cases of healthy persons were studied as normal control group.Detected the heart function parameters of two groups,which contained EF%,SV%,FS%,E A,E/A; lung function parameters of FVC,FEV1,MVV,PEF; B and T lymphocyte attenuation factor expression and activation level.Peripheral Cytokine(IL-17 and TNF-α,IL-4,IL-35) and oxidative stress index (ROS,MDA,SOD,TAOC) were detected by enzyme linked immunosorbent assay .Results: The indexes of cardiac function in the case group were significantly lower than that in the control group.103 cases had abnormal cardiac function index in the case group,which accounted for 79.23% of the case group,while the E/A had the highest abnormal rate.The case group had thickening of LADd,increasing of peak A,decreasing of EF,E peak and E /A,than the normal control group,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with normal control group,pulmonary function parameters were significantly lower in case group.88 cases of case group had abnormal pulmonary function,accounting for 67.69% of the case group.Among them,the abnormal rate of PEF was the highest.Pulmonary function indexes of case group was significantly lower than that of the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).Correlation analysis showed that the correlation coefficient of cardiac function indexes EF with CD24+cells and CD19+CD24+cells were respectively -0.353 and -0.457,which had negative correlation,with ROS the correlation coefficient was 0.459,which had positive correlation.The correlation coefficient of the cardiac function indexes in FS with CD24+cells,and CD19+CD24+cells was -0.395 and -0.421,which had negative correlation; the correlation coefficient of peak A and CD19+cell was 0.423,which had positive correlation;the correlation coefficient of E/A and BTLA was 0.393,which had obvious positive correlation.SV and MDA,SOD were positively correlated.The parameters of lung function with hs-CRP and ESR had significantly negative correlation.The correlation coefficient of lung function parameters FVC with BTLA and CD19+CD24+were 0.513 and 0.596,which had a significant positive correlation,with the correlation coefficient and CD24+BTLA+,TNF-α were -0.451 and -0.351,which had significantly negative correlation.The correlation coefficients of FEV1 with CD24+CD19+,TAOC and IL-4 were 0.535,0.466 and 0.519,which showed a positive correlation,with CD24+BTLA+,MDA were -0.461 and -0.358,which had significantly negative correlation.The correlation coefficient of PEF with SOD,TAOC,IL-4,IL-35 were 0.547,0.482,0.643 and 0.452,which had significantly positive correlation,with MDA,ROS,IL-17 were -0.451,-0.423 and -0.417,which had a significant negative correlation (P<0.05).Conclusion: RA imbalance of oxidative stress and cell immune disorders which runs through the whole process in the heart and lung injury.Therefore,in clinical treatment,treatment of joint symptoms in RA patients needs restore the body′s redox homeostasis,in order to increase the level of BTLA,activate B cell and,T cell,thereby inhibiting immune and inflammatory response,reducing the heart and lung function impairment.

Rheumatoid arthritis;Cardiopulmonary function;B,T lymphocyte attenuation factor;Oxidative stress

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.027

陈晓青(1975年-)，女，高级实验师，主要从事医学实验方面研究。

及指导教师：邱文洪(1970年-)，男，博士，副教授，主要从事炎症与肿瘤免疫方面研究。

R392

A

1000-484X(2016)09-1364-05