瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究

高艳丽，张宝奇



·论著·

瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究

高艳丽，张宝奇

目的研究瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛的增效作用及安全性。方法2014年1月—2015年1月选取临沂市沂水中心医院肿瘤科符合纳入标准的晚期非小细胞肺癌患者160例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，各80例。在常规化疗方案治疗的同时，对照组给予盐酸羟考酮缓释片，治疗组在盐酸羟考酮缓释片镇痛治疗的基础上给予瑞舒伐他汀钙片。分别于治疗前、治疗1周后检测白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。治疗1周后记录两组患者盐酸羟考酮缓释片有效剂量，在治疗组盐酸羟考酮缓释片平均有效剂量下两组爆发痛次数、数字分级法(NRS)评分、癌痛治疗有效率，各自有效剂量下的不良反应(包括便秘、恶心呕吐、肝功能损害、呼吸抑制等)发生情况。结果治疗前，两组IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组IL-6、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后IL-6、TNF-α水平低于治疗前(P<0.05)。治疗组盐酸羟考酮缓释片有效剂量、爆发痛次数、NRS评分少于对照组(P<0.05)。治疗组癌痛治疗有效率为97.5%(78/80)，高于对照组的80.0%(64/80)，差异有统计学意义(χ2=12.269，P<0.01)。治疗组便秘发生率低于对照组(P<0.05)；两组恶心呕吐、肝功能损害、呼吸抑制发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛有增效作用，可以通过降低盐酸羟考酮缓释片的用量来降低不良反应发生率。

疼痛；癌，非小细胞肺；瑞舒伐他汀；盐酸羟考酮缓释片；增效作用；安全性

高艳丽，张宝奇.瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛的增效作用和安全性研究[J].中国全科医学，2016，19(27)：3265-3269.[www.chinagp.net]

GAO Y L,ZHANG B Q.Synergy and security research of rosuvastatin with oxycodone hydrochloride controlled release tablets in treating advanced non-small cell lung cancer patients′ cancer pain[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3265-3269.

随着肺癌发病率的升高，晚期肺癌患者癌痛的发生率越来越高，严重影响患者的生存质量[1]。目前，癌痛已经同体温、脉搏、呼吸、血压一样，上升为第五大生命体征，越来越受到人们的关注[2-3]。目前治疗癌痛最有效的药物为阿片类药物，但是阿片类药物容易产生耐药性，并且随着剂量的增大，便秘、呼吸抑制等不良反应的发生风险增加[4]。他汀类药物是临床常用的降脂药物，已有研究报道，瑞舒伐他汀和辛伐他汀能缓解坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛，减少促炎性因子白介素(IL)-1β的释放，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活[5-7]。目前已有瑞舒伐他汀能预防正常大鼠吗啡耐受的形成，并可恢复吗啡耐受大鼠吗啡镇痛效能的报道[5-7]。但瑞舒伐他汀在晚期肿瘤患者癌痛治疗方面的作用，目前尚未见报道。若能够证明该药物与盐酸羟考酮缓释片对癌痛有协同治疗作用，则可减少盐酸羟考酮缓释片的用量，对改善晚期非小细胞肺癌癌痛患者的生存质量有重大意义。本研究旨在探讨瑞舒伐他汀与盐酸羟考酮缓释片是否具有协同镇痛作用，是否可以通过降低盐酸羟考酮缓释片的用量来降低不良反应发生率。

1　对象与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)经影像学及术后病理确诊的晚期非小细胞肺癌患者；(2)有骨转移；(3)数字分级法(NRS)评分>3分，24 h癌痛频率≥3次，24 h内需要镇痛药物次数≥3次；(4)自愿签署知情同意书。排除标准：合并严重消化道疾病(如消化性溃疡、严重慢性便秘等)、肝功能损伤〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍参考值上限(ULN)〕、肾功能损伤、严重心血管疾病、严重呼吸系统疾病者。患者均无其他合并用药的情况。

1.2研究对象及分组2014年1月—2015年1月选取临沂市沂水中心医院肿瘤科符合纳入标准的晚期非小细胞肺癌患者160例为研究对象。其中男100例，女60例；年龄40～75岁，平均年龄58.5岁；腺癌118例，鳞癌42例；中度癌痛100例，重度癌痛60例。采用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，各80例。本研究经临沂市沂水中心医院伦理委员会审批通过。

本研究背景：

随着肿瘤发病率的升高，越来越多的人受到肿瘤的侵害，肿瘤患者忍受病痛的折磨，且癌痛让其陷入极度痛苦的感受中，严重影响了患者的生存质量，虽然阿片类药物能够有效缓解疼痛，但是容易产生耐药，从而不得不不断增大用药剂量，不仅增加了患者家庭和社会的经济负担，也增加了患者发生便秘、恶心呕吐、呼吸抑制等阿片类药物不良反应的风险。瑞舒伐他汀是常用的降脂药物，但其用于晚期肺癌患者的癌痛治疗、对盐酸羟考酮缓释片在治疗晚期肺癌患者的癌痛方面是否有增效作用及其作用机制，目前尚未见报道。

1.3研究方法

1.3.1治疗方法在常规化疗方案(腺癌：培美曲塞+顺铂；鳞癌：吉西他滨+顺铂)治疗的同时，对照组给予盐酸羟考酮缓释片〔萌蒂(中国)制药有限公司，批号：178209〕，起始剂量根据患者的癌痛程度确定(中度癌痛给予10 mg，重度癌痛给予20 mg)；治疗组在盐酸羟考酮缓释片镇痛治疗的基础上给予瑞舒伐他汀钙片(浙江京新药业股份有限公司，批号：1411122)10 mg，每晚睡前口服。观察两组给予起始剂量后爆发痛(是指在用阿片类药物治疗癌痛患者形成稳定的疼痛的基础上所出现的短暂而剧烈的疼痛)次数、癌痛程度，并依此进行盐酸羟考酮缓释片的剂量滴定，至有效剂量。

1.3.2检测指标及方法分别于治疗前、治疗1周后检测IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。抽取患者清晨空腹静脉血10 ml，留取血清，采用酶联免疫吸附试验法(深圳晶美生物工程有限公司试剂盒)测定IL-6、TNF-α水平。治疗1周后记录两组患者盐酸羟考酮缓释片有效剂量，在治疗组盐酸羟考酮缓释片平均有效剂量下两组爆发痛次数、NRS评分、癌痛治疗有效率，各自有效剂量下的不良反应(包括便秘、恶心呕吐、肝功能损害、呼吸抑制等)发生情况。1.4判定标准根据NRS评分判定癌痛程度：0分为无痛，1～3分为轻度癌痛，4～6分为中度癌痛，7～10分为重度癌痛。用药后NRS评分≤3分、24 h癌痛频率≤3次、24 h内需要解救药物次数≤3次为癌痛治疗有效。

2　结果

2.1一般资料比较两组患者性别、年龄、疾病种类、癌痛程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2IL-6、TNF-α水平比较治疗前，两组IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组IL-6、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后IL-6、TNF-α水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3盐酸羟考酮缓释片有效剂量、爆发痛次数、NRS评分比较治疗组盐酸羟考酮缓释片有效剂量、爆发痛次数、NRS评分少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4癌痛治疗有效率比较治疗组癌痛治疗有效率为97.5%(78/80)，高于对照组的80.0%(64/80)，差异有统计学意义(χ2=12.269，P<0.01)。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为t值

本文价值：

瑞舒伐他汀能够增强盐酸羟考酮缓释片的镇痛作用，减少盐酸羟考酮缓释片的用量，降低阿片类药物的不良反应发生率，对改善晚期肺癌患者的生存质量有重要意义，同时可以降低患者的巨额医疗费用，减轻社会负担，也可作为其他与炎性递质有关的恶性肿瘤患者癌痛治疗的辅助用药，值得推广。

2.5不良反应发生情况比较治疗组便秘发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组恶心呕吐、肝功能损害、呼吸抑制发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

Table 2Comparison of the levels of IL-6 and TNF-α between the two groups before and after treatment

组别例数IL-6(ng/L)治疗前 治疗后TNF-α(μg/L)治疗前 治疗后对照组80220.9±15.6219.0±14.82.02±0.071.99±0.23治疗组80219.5±13.6153.5±21.0a2.03±0.071.93±0.17at值0.61525.3550.9031.983P值0.540<0.0010.3680.049

注：IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α；与同组治疗前比较，aP<0.05

Table 3Comparison of effective dosage of oxycodone hydrochloride controlled release tablets,the times of breakthrough pain and NRS score between the two groups

组别例数盐酸羟考酮控释片有效剂量(mg)爆发痛次数(次)NRS评分(分)对照组8040.3±10.94.5±0.94.0±0.5治疗组8030.5±10.41.4±0.22.0±0.2t值5.81830.07433.218P值<0.001<0.001<0.001

注：NRS=数字分级法

表4　两组不良反应发生情况比较〔n(%)〕

注：-为Fisher′s确切概率法

3　讨论

癌痛可以在肿瘤患者疾病过程中的任何时间出现，但是频繁且剧烈的疼痛一般发生在晚期肿瘤患者，62%～86%的晚期肿瘤患者伴有癌痛，癌性骨痛是最常见的类型[8]。肺癌患者容易发生骨转移，转移灶可见于全身的多个部位，给患者身心带来极大的痛苦[8]。目前认为，癌性骨痛分为伤害性疼痛和神经性疼痛[9]。伤害性疼痛是由于肿瘤及其相关细胞释放的致痛物质(如前列腺素、IL等)、破骨细胞导致的溶骨性破坏引起的酸中毒、机械性不稳定及骨折等造成的[9-10]。神经性疼痛是由于肿瘤细胞的生长破坏了正常支配骨骼的神经纤维、诱发感觉和交感神经纤维的病理性冲动造成的[9]。赵曦艳[11]的研究表明，非小细胞肺癌癌痛患者行规范的药物治疗可改善生存质量，延长总生存期、中位生存时间，提高1年生存率。盐酸羟考酮缓释片属于阿片类药物，是目前治疗癌痛的第三阶梯药物，疗效较好，但是随着剂量的增加，难免出现便秘、呼吸抑制等不良反应[4]。

瑞舒伐他汀属于他汀类降脂药物，诸多研究证明，他汀类药物具有多效性[9-10,12-18]。陈春燕等[12]报道，瑞舒伐他汀抑制尼古丁诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶2的表达，并且具有剂量依赖性。谭璐等[13]报道，瑞舒伐他汀使体外培养人成骨细胞的低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)、Runx2基因表达水平增加，促进成骨细胞的增殖。LEONCINI等[14]发现，给急性冠脉综合征患者早期应用高剂量瑞舒伐他汀可以预防对比剂肾病的发生。HAN等[15]报道，短期的瑞舒伐他汀治疗可以预防糖尿病合并慢性肾脏病患者对比剂诱导的急性肾损伤。ABACI等[16]报道，瑞舒伐他汀可以降低肾病高风险患者择期行血管造影时，由对比剂诱导的急性肾损伤的风险。高宁等[17]研究证实，高血压并发阵发性心房颤动患者在基础治疗的基础上应用瑞舒伐他汀，能够进一步降低阵发性心房颤动的再发率，减少持续性心房颤动的发生率，减小左心房内径，降低血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α、肾素、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)水平，并且未增加肝肾功能异常等不良反应。赵悦[18]研究证实，他汀类药物对缺血性脑血管病患者体液免疫存在调节作用。IL-6和TNF-α在早期骨关节炎中可被检测，其均促进软骨的降解和诱导骨吸收，晚期肺癌患者骨转移后的癌痛与炎性因子有关[9-10]。本研究结果显示，治疗后，治疗组IL-6、TNF-α水平低于对照组，治疗组治疗后IL-6、TNF-α水平低于治疗前，提示他汀类药物可以降低炎性因子IL-6、TNF-α水平，而癌痛的伤害性疼痛与炎性因子有关[9]，因此瑞舒伐他汀可以减轻癌痛。本研究结果显示，治疗组盐酸羟考酮缓释片有效剂量、爆发痛次数、NRS评分少于对照组，癌痛治疗有效率高于对照组，便秘发生率低于对照组，提示瑞舒伐他汀与盐酸羟考酮缓释片有协同镇痛作用，可以显著增强镇痛效果，还可以通过减少盐酸羟考酮缓释片的用量来降低阿片类药物不良反应发生率。有报道显示，瑞舒伐他汀可引起横纹肌溶解综合征，但极为罕见，在大剂量应用和联合经CYP3A4代谢的药物时才可能会出现[19-22]。本研究中因瑞舒伐他汀的剂量小，无患者出现肌痛的不良反应。

本研究尚存在局限性，如研究时间比较短、样本量小，尚需大样本、多中心研究进一步探讨能否通过减少盐酸羟考酮缓释片的用量来减少阿片类药物不良反应发生率及瑞舒伐他汀治疗晚期肺癌癌痛的作用机制。

综上所述，瑞舒伐他汀对盐酸羟考酮缓释片治疗晚期非小细胞肺癌患者癌痛有增效作用，可以通过降低盐酸羟考酮缓释片的用量来降低不良反应发生率。

作者贡献：高艳丽进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张宝奇进行试验实施、评估、资料收集。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Synergy and Security Research of Rosuvastatin with Oxycodone Hydrochloride Controlled Release Tablets in Treating Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients′ Cancer Pain

GAOYan-li,ZHANGBao-qi.

DepartmentofClinicalPharmarcy,YishuiCentralHospitalofLinyi,Linyi276400,ChinaCorrespondingauthor:GAOYan-li,DepartmentofClinicalPharmarcy,YishuiCentralHospitalofLinyi,Linyi276400,China;E-mail：59415349@qq.com

ObjectiveTo investigate the synergy and security of rosuvastatin with oxycodone hydrochloride controlled release tablets in treating advanced non-small cell lung cancer patients′ cancer pain.MethodsFrom January 2014 to January 2015,we enrolled 160 patients with advanced non-small cell lung cancer who accorded with the inclusion criteria from the Oncology Department of Yishui Central Hospital of Linyi.These patients were assigned into treatment group and control group by random number table method,with 80 patients in each group.On the basis of conventional chemotherapy,control group was given oxycodone hydrochloride controlled release tablets,and treatment group was given oxycodone hydrochloride controlled release tablets plus rosuvastatin calcium tablets for analgesia.Before treatment and one week after treatment,the levels of IL-6 and TNF-α were detected.One week after treatment,the effective doses of the two groups were recorded;the times of breakthrough pain,NRS score and the effective rate of cancer pain treatment of the two groups were recorded when they were given the average effective dose of oxycodone hydrochloride controlled release tablets of the treatment group;the incidence rates of adverse reaction (constipation,nausea and vomiting,liver function damage and respiratory depression) of the two groups were recorded when the two groups were given effective doses of oxycodone hydrochloride controlled release tablets respectively.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in the levels of IL-6 and TNF-α (P>0.05);after treatment,treatment group was lower than control group in the levels of IL-6 and TNF-α (P<0.05).Treatment group had lower IL-6 and TNF-α levels after treatment than those before treatment (P<0.05).Treatment group was lower than control group in effective dosage,the times of breakthrough pain and NRS score (P<0.05).The effective rate of cancer pain treatment of treatment group was 97.5% (78/80),higher than that of control group which was 80.0% (64/80) (χ2=12.269,P<0.01).Treatment group was lower than control group in the incidence of constipation (P<0.05);the two groups were not significantly different in the incidence rates of nausea and vomiting,liver function damage and respiratory depression (P>0.05).ConclusionRosuvastatin plus oxycodone hydrochloride controlled release tablets has synergistic effect in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer pain,and the incidence rates of adverse reactions can be lowered by reducing the dosage of oxycodone hydrochloride controlled release tablets.

Pain;Carcinoma,non-small-scell lung;Rosuvastatin;Oxycodone hydrochloride controlled release tablets;Synergistic effect;Safety

山东省医药卫生科技发展计划项目(2015WSA13004)

276400 山东省临沂市沂水中心医院临床药学科(高艳丽)，手术室(张宝奇)

高艳丽，276400 山东省临沂市沂水中心医院临床药学科；E-mail：59415349@qq.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.002

2016-01-25；

2016-06-24)