《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读

龚 静，张 军



·标准·方案·指南·

《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读

龚 静，张 军

美国国立综合癌症网络(NCCN)是美国地区21家权威肿瘤研究中心组成的学术机构，每年定期公布多种恶性肿瘤临床实践指南。其制定的《NCCN宫颈癌临床实践指南》是美国妇科肿瘤临床决策的使用标准，也被全球妇科肿瘤专家认同并成为世界范围内应用最广泛的指南。在我国，由于医疗体制、医疗水平和患者因素等情况的差异，直接应用该指南存在一定程度的困难，但仍可作为宫颈癌患者临床诊治实践的重要参考。本文对《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》进行简要解读和阐释，重点与我国医疗和临床工作实际相结合，目的是帮助临床更好地了解、查询和应用《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》中的内容。

宫颈肿瘤；指南；NCCN

龚静，张军.《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读[J].中国全科医学，2016，19(27)：3261-3264.[www.chinagp.net]

GONG J,ZHANG J. Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016) [J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3261-3264.

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》(简称《指南》)，《指南》在宫颈癌分期和手术原则上延续了老版内容，在化疗方案、具体用药以及放疗适应证、具体剂量方面结合最新研究成果略有改动，同时对一些热点问题进行了回答。

1　宫颈癌的分期及相应初始治疗原则

1.1分期《指南》继续沿用国际妇产科联盟(FIGO)2009临床分期，盆腔MRI、CT和PET/CT等影像学检查对病情评估和诊疗决策具有参考意义，但不改变原来的临床分期；手术病理情况亦不改变临床分期结果[1]。

1.2各期宫颈癌的初始治疗原则(1)ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者：建议先锥切，若切缘阴性(即无浸润性病变或上皮内高度病变)，无生育要求且无手术禁忌证者建议行全子宫切除术，有手术禁忌证者可观察随访；若切缘阳性，宫颈上皮内瘤变(CIN)者行全子宫切除术，宫颈癌者建议行改良广泛子宫切除术+盆腔淋巴结切除术，也可行前哨淋巴结显影。(2)ⅠA2期与ⅠA1期+可疑淋巴脉管间隙浸润者：①次广泛或广泛子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样(鳞癌、<45岁者可保留卵巢)，也可行前哨淋巴结显影；②盆腔外照射+近距离腔内后装放疗。(3)ⅠB1期和ⅡA1期者：①广泛子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样(鳞癌、<45岁者可保留卵巢)；②盆腔外照射+近距离腔内后装放疗〔A点(宫颈外口向上向外各2 cm的环形点)总剂量80～85 Gy〕±同步化疗。(4)ⅠB2期和ⅡA2期者：①盆腔外照射+同步化疗+近距离腔内后装放疗，A点总剂量≥85 Gy；②广泛子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样。(5)ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅣA期及部分ⅠB2期和ⅡA2期者：推荐手术分期(即腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术)，根据淋巴结活检结果进行临床决策，治疗方案首选根治性放疗，根据病理结果进行靶区勾画，制定照射范围。亦可考虑术前行CT、MRI、PET/CT等影像学检查评估淋巴结等转移情况，结果为阴性者可行盆腔放疗+顺铂同步化疗+阴道近距离放疗；结果为阳性者应行病理活检进一步明确。影像学检查发现有其他远处转移灶，应行病理活检进一步明确，继而行全身治疗±个体放、化疗；对于行根治性放疗或根治性手术已无意义者，可考虑行对症治疗、支持治疗等姑息性治疗。

2　手术、放疗、化疗、随访及复发处理原则

2.1手术原则应根据临床分期和患者是否保留生育功能制定手术方式和切除范围。(1)患者要求保留生育功能者：ⅠA1期者可行锥切术(锥切范围应尽量大且保证切缘阴性)；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行经阴道广泛性宫颈切除术+腹腔镜下淋巴结切除术，一般仅限于病灶直径≤2 cm者。需要注意的是，宫颈小细胞神经内分泌癌及腺癌(包括微偏腺癌)者不适合保留生育功能[2]。(2)患者无生育要求者：ⅠA1期者可行全子宫切除术，伴可疑淋巴管间隙浸润者可行锥切术+腹腔镜下盆腔前哨淋巴结显影和淋巴结切除术；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行广泛子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±前哨淋巴结显影。广泛子宫切除术入路有经腹、腹腔镜或机器人手术，手术范围见表1。前哨淋巴结显影被应用于部分Ⅰ期宫颈癌患者术前评估中，在我国部分地区开展，但应用并不广泛[3]。前哨淋巴结显影结果可为术后辅助治疗提供依据。

表1　宫颈癌初始治疗手术切除范围

注：-为无此项

2.2放疗原则(1)外照射放疗(external-beam radiation therapy，EBRT)：EBRT的标准方案为以CT检查为基础的放疗计划辅以适形挡板放疗，根治性放疗剂量为45 Gy(40～50 Gy)，使用1.8～2.0 Gy/d分割治疗方案。PET/CT检查有助于术前判断淋巴结转移情况。EBRT靶区应覆盖宫颈病灶范围、宫旁组织和子宫骶骨韧带、骶前淋巴结及其他可能受累淋巴结和足够的阴道组织(病灶向外延伸≥3 cm)。放疗靶区的勾画应根据手术或影像学检查结果提示制定，如手术或影像学结果提示淋巴结转移为阴性，放射野应覆盖髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部；若结果提示淋巴结转移风险较大，放射野还应包括髂总淋巴结区；淋巴结转移阳性者根据淋巴结所在区域延伸放射野，并根据具体情况使用调强放疗(IMRT)等适形性更高的放疗方式追加剂量，放疗期间可行同步化疗，顺铂为基础的同步化疗方案可为放疗增敏。(2)近距离腔内后装放疗：根据前述治疗原则，宫颈癌患者通常在EBRT后期瘤体缩小后行近距离腔内后装放疗，A点接受的剂量是40～70 cGy/h。联合使用近距离腔内后装放疗时，原发宫颈病灶接受到的剂量将增加，这时A点总剂量(《指南》推荐)可达80 Gy(宫颈病灶体积较小)或≥85 Gy(宫颈病灶体积巨大)。对于明显增大且未切除的淋巴结，需要追加高度适形放疗，额外给予10～15 Gy。该治疗方式也可用于部分早期患者(如ⅠA2期)的根治性放疗。(3)子宫切除术后的辅助放疗：对于术后病理结果中有影响预后的高危因素和中危因素者应行术后辅助放疗。放疗靶区的勾画和剂量应根据手术情况、病灶大小、是否有肿大淋巴结并参考前述宫颈癌的基础照射范围制定，IMRT等可减少危及器官的受照剂量，减少不良反应发生[4]。(4)术中放疗：开腹手术时，对瘤区或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、靶向、大剂量放疗，国内应用较少[5]。

2.3化疗原则化疗可用于早、中期宫颈癌患者，配合手术和放疗使用；也可用于远处转移、复发者的全身治疗和晚期患者的姑息治疗[6]。(1)一线化疗方案：顺铂可作为一线方案单药治疗；铂类也可与紫杉醇、拓扑替康或贝伐单抗等靶向药物联合应用。以上方案对于术后辅助化疗，放疗同步化疗，复发、转移患者的全身化疗均适用。具体的联合用药方案有：顺铂+紫杉醇+贝伐单抗、顺铂+紫杉醇、卡铂+紫杉醇等；紫杉醇过敏或其他原因无法使用紫杉醇者，可采用顺铂+拓扑替康或顺铂+吉西他滨方案。(2)对于宫颈癌晚期或复发患者的全身治疗及姑息治疗，铂类单药或紫杉醇均可[7]。推荐的其他二线治疗药物有：贝伐单抗、多西他赛、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康。

2.4随访及复发处理原则建议将《指南》的随访原则与我国临床实际相结合，所有宫颈癌患者初始治疗后应密切随访复查。治疗结束后建议1年内3个月复查1次，2年内半年复查1次，以后至少每年复查1次；复查内容包括胸部X线检查、妇科超声、腹部与后腹膜淋巴结超声、双肾输尿管超声、残端脱落细胞学、人乳头瘤病毒分型、肿瘤标志物等[8]。术后病理检查提示有影响预后的高危因素或中危因素者应增加复查频率，随访过程中出现相关临床症状者应全面评估病情，明确是否为复发或转移，积极进行临床干预[9]。对于局部复发者可行手术切除或同步放、化疗[10]；放疗后中心性复发及晚期复发患者手术难度大，以全身化疗为主。

3　热点问题聚焦和讨论

3.1妊娠合并宫颈癌患者治疗原则宫颈癌多数为Ⅰ期患者；患者在诊断后立即接受手术很可能丧失生育功能，但诊断后不及时处理待患者分娩时常会导致病情加重[11]，此时应全面评估患者妊娠情况和疾病风险，并结合患者主观意愿，进行个体化临床决策[12]。3.2关于ⅠB2、ⅡA2期局部晚期、ⅡB期患者的治疗(1)对ⅠB2、ⅡA2期局部晚期患者的处理争议较大，有直接放疗、直接手术和放疗后手术3个推荐。由于该分期患者多存在高危因素或中危因素，选择手术的患者术后有50%～80%需补充放疗，手术合并放疗会增加治疗的并发症和后遗症，但疗效并不比直接单纯放疗者更好[13]。(2)对于ⅡB期患者，发达国家多采用放疗，并不建议采用子宫切除术[5]。但在我国，患者通常强烈希望行手术治疗，加之部分地区放疗技术相对落后，放疗并发症及后遗症发生率较高，导致该分期患者临床决策采用新辅助化疗+手术治疗远多于直接放疗[14]。

3.3术后辅助治疗原则及影响预后的高危因素和中危因素术后是否采取辅助治疗取决于手术病理组织学检查结果中是否存在影响肿瘤预后的危险因素，根据目前研究结果，主要分为高危因素和中危因素：淋巴结阳性、宫旁阳性和切缘阳性为高危因素，具备其中任何一项高危因素术后均需补充放疗；病灶较大、淋巴脉管间隙浸润、侵犯宫颈间质深层为中危因素，此类患者术后是否需补充放疗参考Sedlis标准(见表2)[15]，同时考虑肿瘤的组织学类型(腺癌、腺鳞癌等)和病灶是否靠近切缘这两个因素。《指南》明确指出，对于病理结果中含有中危因素的患者，术后补充放疗的疗效是否更好尚无定论。

表2Sedlis标准(根治性手术后淋巴结、切缘和宫旁阴性者辅助放疗)

Table 2Sedlis standard (adjuvant radiotherapy for patients with lymph nodes,resection margins,and negative parametrial after radical surgery)

淋巴脉管间隙浸润间质浸润肿瘤大小(取决于临床触诊)阳性深1/3任何大小阳性中1/3最大径≥2cm阳性浅1/3最大径≥5cm阴性中或深1/3最大径≥4cm

4　小结及展望

我国对于最佳生育年龄及以上(35～59岁)妇女的宫颈癌筛查逐步规范化，治疗也更倾向个体化和微创化，但仍应看到我国医疗平均水平有限、高水平医疗资源的稀缺、患者整体医疗观念有待提高、部分偏远地区患者随访依从性较差等现状[16-17]。《NCCN宫颈癌临床实践指南》是美国妇科肿瘤临床决策的标准，被全球妇科肿瘤专家认同并成为世界范围内应用最广泛的指南[18]，亦可作为我国宫颈癌患者临床诊治实践的重要参考。本文对《指南》进行简要解读，并从诊断、分期、手术、放化疗以及一些特殊情况处理等方面进行了阐述，目的是让临床对宫颈癌诊治有一个全面的认识，为我国宫颈癌诊治进一步规范化提供支持。笔者认为，在解读《指南》时要持“活学活用”的态度：以《指南》的诊治原则为纲，将临床实际作为出发点，与具体医疗实践相结合，为每一例宫颈癌患者量体裁衣，做出精准、个体化的临床决策。

作者贡献：龚静进行资料的收集整理，并全程参与论文撰写工作；张军对文章的架构和细节进行指导和修改，完成审校工作。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016)

GONGJing,ZHANGJun.

DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGJun,DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China;E-mail:drzhangj@outlook.com

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) is an academic institution that composed of 21 authoritative cancer research centers in United States. Every year NCCN regularly publishes a variety of clinical practice guidelines of malignant tumor.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancerdeveloped by NCCN is the using standard of clinical decision of gynecological tumor in America,and also recognized by gynecologic oncologists worldwide and becomes the most widely used guideline around the world. In our country,because of the differences in health care system,medical level and patient factors,it has certain degree of difficulty in directly applying this guideline,but it can also be used as an important reference of clinical diagnosis and treatment of cervical cancer patients. The paper makes a brief interpretation and explanation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016),and mainly combines it with medical practice and clinical practice in our country. The purpose is to help clinicians better understand,inquire and apply of the content ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016).

Uterine cervical neoplasms;Guidebooks;NCCN

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院妇产科

张军，100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院妇产科；E-mail：drzhangj@outlook.com

R 737.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27 .001

2016-06-03；

2016-08-11)

【编者按】据世界卫生组织统计，全世界每年新增的宫颈癌患者中约有75 000例来自中国。我国宫颈癌发病率已高居世界第二位，且发病有年轻化趋势。虽然近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用使其得以早期发现和治疗，发病率和死亡率下降，但其具体分子机制尚未完全清楚，治疗方法尚需进一步探讨，治疗后的随访观察亦相当重要。因此，本期“专题研究”特邀请首都医科大学附属北京安贞医院的张军主任对国际公认的《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》进行解读，结合我国医疗实际分析了宫颈癌的治疗原则，为我国宫颈癌诊治进一步规范化提供支持；并进一步探讨了宫颈癌的可能分子机制及其治疗后早期发现残余、复发或转移的有效方法，以期为临床医生提供借鉴。