中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性及安全性的网状Meta分析和试验序贯分析

田金徽，葛 龙，娄丽丽，谢 吻，甘雨虹，裴改琴，王 权，刘锐锋，张秋宁，王小虎，张 红



·论著·

·中医·中西医结合研究·

中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性及安全性的网状Meta分析和试验序贯分析

田金徽，葛 龙，娄丽丽，谢 吻，甘雨虹，裴改琴，王 权，刘锐锋，张秋宁，王小虎，张 红

目的探讨中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌的有效性和安全性。方法2014年10月，计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台、维普网、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，纳入中药注射剂联合CF化疗方案对比CF化疗方案治疗乳腺癌的随机对照试验(RCTs)，由2名评价员独立提取数据和质量评价，采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4统计学软件和试验序贯分析统计学软件分别执行网状Meta分析和试验序贯分析。结果最终纳入26篇RCTs，包含1 884例患者，共涉及6种中药注射剂(复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、艾迪注射液、华蟾素注射液、参芪扶正注射液)。网状Meta分析结果和概率排序结果显示复方苦参、康莱特联合CF化疗方案在提高有效性指标和改善患者生活质量方面优于其他方案，然而，在降低恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)和白细胞计数减少(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面参芪扶正、艾迪联合CF化疗方案效果更好。结论目前尚无有力证据显示在提高乳腺癌治疗有效性指标、生活质量，降低患者恶心呕吐和白细胞计数减少等方面的最佳中药注射剂联合CF化疗方案，临床实践中应当根据患者的病情合理选择用药。

乳腺肿瘤；中草药；注射剂；抗肿瘤联合化疗方案；Meta分析

田金徽，葛龙，娄丽丽，等.中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性及安全性的网状Meta分析和试验序贯分析[J].中国全科医学，2016，19(27)：3326-3335.[www.chinagp.net]

TIAN J H,GE L,LOU L L,et al. Effectiveness and safety of traditional Chinese medicine injection combined with CF chemotherapy regimen in the treatment of breast cancer:network meta-analysis and trial sequential analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3326-3335.

乳腺癌居恶性肿瘤发病率的第二位，居女性恶性肿瘤发病率和病死率第一位[1]。2012年全世界乳腺癌新发病例数约167万，死亡病例数约522万，是世界较发达地区(新发789万例，死亡198万例)和欠发达地区(新发883万例，死亡324万例)女性最常见的恶性肿瘤。其发病率具有地域差异，欧洲西部乳腺癌发病率(96/10万)是中非和东亚(27/10万)的3.56倍[2]。1975—2012年乳腺癌新发病例数逐年增加，据国际癌症研究机构(IARC)预测，2015—2035年乳腺癌新发病例数也将逐年增加，且呈现年轻化趋势[2]。

目前，肿瘤的治疗方式主要包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等。对于失去手术机会的患者，主要采取以化疗为主的多学科综合治疗[3]。化疗能改善乳腺癌患者的生存状况和症状，并有较好的效价比，然而，多数乳腺癌患者因化疗带来的毒副作用而顾虑重重或半途而废[4]。传统Meta分析和随机对照试验(RCTs)已经比较了不同的中药注射剂联合化疗对比单纯化疗治疗乳腺癌的疗效，结果均显示，中药注射剂联合化疗能显著提高治疗有效性指标、改善患者生活质量、降低毒副作用的发生率[5-8]。然而，已发表的传统Meta分析是否已达到所需的样本量(required information size,RIS)以及哪一种中药注射剂联合化疗治疗乳腺癌的疗效最好？

网状Meta分析(network Meta-analysis)是传统Meta分析发展而来的一种方法，其最大的优越性在于可以将治疗同类疾病的不同干预措施汇总后进行定量的统计分析，并按照某一结果指标效果的好坏进行排序，进而选择最优治疗方案[9]。试验序贯分析(trial sequential analysis)是一种用于估算Meta分析最终需要的总样本量的统计学方法，可以解决传统Meta分析在反复更新中出现的随机误差问题。试验序贯分析作为累计Meta分析的一种，能用于减少Meta分析中因数据稀少而重复测量引起的随机误差(Ⅰ类错误)的发生，可通过估计Meta分析中某一特定结局指标的RIS来评估合并结果的可信度，能有效降低假阳性等结果发生的可能性[10]。鉴于此，本研究采用网状Meta分析和试验序贯分析全面地探讨目前中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌的有效性和安全性，以期为临床实践提供参考。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入中药注射剂(包括艾迪注射液、蟾酥注射液、复方苦参注射液、华蟾素注射液、康莱特注射液、人参多糖注射液、痛可宁注射液、乌头注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、猪苓多糖注射液、得力生注射液、参芪扶正注射液、元秦止痛注射液、黄芪多糖注射液、康艾注射液)联合CF化疗方案(环磷酰胺+氟尿嘧啶)对比单纯CF化疗方案治疗乳腺癌的RCTs；纳入研究中报告有效性指标、生活质量或毒副作用等指标；无语种和时间限制。排除非乳腺癌患者，非RCTs，非CF化疗方案，系统综述，Meta分析，重复发表或会议摘要等。

网状Meta分析简介：

网状Meta分析(network Meta-analysis)为基于多个研究分析两个及以上干预措施之间的间接比较结果(主要是调整间接比较)或者直接比较结果与间接比较结果的合并结果(混合治疗效应)的Meta分析。调整间接比较和混合治疗效应为网状Meta分析的两种特殊类型。网状Meta分析的最大优势是以对治疗同类疾病的不同干预措施进行量化比较，并按照某一结果指标效果的好坏进行排序，进而选择最优治疗方案。网状Meta分析常涉及3个基本假设：同质性假设(用于传统Meta分析)、相似性假设(用于调整间接比较)和一致性假设(用于直接证据与间接证据的合并)，评价这些假设对确保结果的有效性和可靠性至关重要。目前，合并直接比较结果和间接比较结果的方法有经典的频率学方法和贝叶斯方法。网状Meta分析的撰写步骤与传统Meta分析相似，但在传统Meta分析同质性基础上，还需考虑调整间接比较研究间的相似性和直接比较结果与间接比较结果合并的一致性。在传统Meta分析两两比较的基础上，还需采用相应软件进行多组比较;结果在呈现传统Meta分析结果的基础上，还需呈现网状Meta分析结果。但在方法学部分，网状Meta分析仍有需要进一步探讨的问题，如纳入研究质量评价标准选择、异质性处理、不一致性检测、如何规范化报告等问题。

1.2文献检索检索数据库：中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据知识服务平台、维普网、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，检索时间截至2014年10月。检索词：包括16种中药注射剂名称、乳腺癌、乳腺肿瘤、乳房癌、乳房肿块、乳腺肿块、乳腺肿物、乳癌、乳房肿瘤、乳岩、breast cancer、breast neoplasm、random*和随机等。检索策略：参考Cochrane handbook for systematic review of interventions version 5.1.0[11]制定，检索词分为乳腺癌、中药注射剂和随机3个部分，检索策略根据不同的检索系统进行调整，检索采用主题词〔MEDLINE(MeSH),EMBASE(EMTREE)〕和非主题词(同义词或近义词)相结合的方式，所有检索策略经过多次预检索后确定。

1.3文献筛选和数据提取将检索获得的文献导入EndNote X6文献管理软件，由2名评价员通过阅读文题和摘要，根据预先制定的纳入与排除标准初筛文献，随后对可能符合纳入标准的文献调阅全文进行复筛，最终确定纳入文献。对纳入文献采用预先制定的资料提取表格和数据，主要内容包括纳入试验的基本信息(第一作者、年代、例数、年龄、干预措施、中药注射剂剂量等)、结局指标(有效性指标、生活质量和安全性指标)和文献质量评价(随机分配、隐蔽分组、盲法、数据完整性、选择性报告偏倚和其他偏倚[11])3个部分。如遇分歧通过讨论解决。

1.4统计学方法采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4 统计学软件进行网状Meta分析，采用试验序贯分析统计学软件进行试验序贯分析。计数资料采用比值比(odds ratio,OR)，计量资料采用均方差(mean difference,MD)和95%CI进行区间估计；采用χ2检验进行异质性分析，采用I2值评估异质性大小，I2≤50%和P≥0.05提示不存在统计学异质性，选用固定效应模型合并效应量；I2>50%或P<0.05提示存在统计学异质性，优先查找造成异质性的原因，在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型估计合并效应量；采用马尔可夫链-蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)方法进行贝叶斯网状Meta分析，计算各种干预措施的概率排序；试验序贯分析中RIS的计算基于20%相对危险度降低率(RRR)、对照组的事件发生率、Ⅰ类错误的概率(α=5%)和Ⅱ类错误的概率(β=20%)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献筛选根据预先制定的检索策略和资料收集方法，检索获得文献223篇，利用EndNote X6文献管理软件剔除重复文献后获得相关文献130篇，根据纳入与排除标准，通过阅读题目和摘要，排除非乳腺癌患者、非化疗对照、非中药注射剂、综述、系统评价、重复发表和动物实验等62篇，初步纳入相关文献68篇，进一步调阅全文，排除非CF化疗方案20篇、非化疗对照15篇、混合化疗方案5篇、综述2篇，最终纳入文献26篇[12-37](见图1)。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入文献一般特征纳入的26篇[12-37]文献涉及6种中药注射剂(复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、艾迪注射液、华蟾素注射液、参芪扶正注射液)，包含1 884例患者。6种中药注射剂联合CF化疗方案对比CF化疗方案的网状关系见图2。纳入文献的第一作者、年代、例数、年龄、干预措施、中药注射剂剂量、结局指标等见表1。

图26种中药注射剂联合CF化疗方案对比CF化疗方案的网状关系图

Figure 2Network graph of comparison between 6 kinds of TCMI plus CF chemotherapy and CF chemotherapy

2.3纳入文献质量评价26篇[12-37]文献中9篇[15-16,19,27-28,35，37]文献提及随机分配的方法，主要为随机数字表法、分层随机均衡法、抽信封法等，1篇[16]文献使用住院号尾数单数随机法，所有文献未提及隐蔽分组和盲法的使用情况，2篇[14,17]文献数据完整性高风险，5篇[18,23,34-36]文献选择性报告偏倚高风险，所有文献未报道其他偏倚(见表2)。

2.4网状Meta分析和试验序贯分析结果

2.4.1有效性指标17篇[12,17-18,22-30,32-33,35-37]文献报道了有效性指标的数据，1篇[26]文献为描述性分析，不能获得相关数据,因此未纳入进行定量分析；16篇[12,17-18,22-25,27-30,32-33,35-37]文献共涉及6种中药注射剂，其中复方苦参联合CF化疗方案2篇[12,23]、康艾联合CF化疗方案3篇[17-18,22]、康莱特联合CF化疗方案2篇[24-25]、艾迪联合CF化疗方案4篇[27-30]、华蟾素联合CF化疗方案2篇[32-33]、参芪扶正联合CF化疗方案3篇[35-37]。网状Meta分析结果显示，康艾联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性指标与CF化疗方案比较，差异无统计学意义(P>0.05)；复方苦参联合CF化疗方案、康莱特联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案、华蟾素联合CF化疗方案、参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性指标分别与CF化疗方案比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。试验序贯分析结果显示，康艾联合CF化疗方案尚未达到RIS。艾迪联合CF化疗方案与传统界值和试验序贯分析界值相交，提示艾迪联合CF化疗方案在改善患者有效性指标方面的统计学结果已趋于稳定；复方苦参联合CF化疗方案、康莱特联合CF化疗方案、华蟾素联合CF化疗方案、参芪扶正联合CF化疗方案与传统界值相交，但未跨过试验序贯分析界值，其累积信息量也未达到RIS，提示可能得到假阳性的结果，尚需更多后续研究证实(见图3)。

表1　纳入文献一般特征

注：A为平均数，M为中位数，NR为未交代，CTF化疗方案为环磷酰胺+5-氟尿嘧啶+吡柔比星，CAF化疗方案为氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺，CEF化疗方案为环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶，CMF化疗方案为环磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶

2.4.2生活质量15篇[12,14,17-21,23-24,27-29,32,35,37]文献报告了生活质量，仅10篇[14,17-21,23-24,29,35]文献能获取生活质量数据，涉及5种中药注射剂，其中复方苦参联合CF化疗方案2篇[14,23]、康艾联合CF化疗方案5篇[17-21]、康莱特联合CF化疗方案1篇[24]、艾迪联合CF化疗方案1篇[29]、参芪扶正联合CF化疗方案1篇[35]。网状Meta分析结果显示，艾迪联合CF化疗方案治疗乳腺癌生活质量与CF化疗方案比较，差异无统计学意义(P>0.05)；复方苦参联合CF化疗方案、康艾联合CF化疗方案、康莱特联合CF化疗方案、参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌生活质量分别与CF化疗方案比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。试验序贯分析结果显示，复方苦参联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案尚未达到RIS。康艾联合CF化疗方案与传统界值和试验序贯分析界值均相交，提示结果趋于稳定；康莱特联合CF化疗方案跨过传统界值，但未跨过试验序贯分析界值，也未达到RIS，提示可能存在假阳性的结果；参芪扶正联合CF化疗方案尚未达到RIS(见图4)。

2.4.3恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)11篇[12,18,24,27-28,31-34,36-37]文献报道了恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率，涉及6种中药注射剂，其中复方苦参联合CF化疗方案1篇[12]、康艾联合CF化疗方案1篇[18]、康莱特联合CF化疗方案1篇[24]、艾迪联合CF化疗方案3篇[27-28,31]、华蟾素联合CF化疗方案2篇[32-33]、参芪扶正联合CF化疗方案3篇[34,36-37]。网状Meta分析结果显示，复方苦参联合CF化疗方案、康艾联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率与CF化疗方案比较，差异无统计学意义(P>0.05)；康莱特联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案、华蟾素联合CF化疗方案和参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率与CF化疗方案比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。试验序贯分析结果显示，复方苦参联合CF化疗方案、康艾联合CF化疗方案尚未达到RIS。参芪扶正联合CF化疗方案同时与传统界值和试验序贯分析界值相交，提示结果趋于稳定；康莱特联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案和华蟾素联合CF化疗方案均未与试验序贯分析界值相交，提示可能存在假阳性的结果，尚需更多后续研究(见图5)。

表2　纳入文献质量评价

2.4.4白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)12篇[16,18-21,27-30,35-37]文献报道了白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率，涉及3种中药注射剂，其中康艾联合CF化疗方案5篇[16,18-21]、艾迪联合CF化疗方案4篇[27-30]〔1篇[27]白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率为100%，未纳入进行数据合并〕、参芪扶正联合CF化疗方案3篇[35-37]。网状Meta分析结果显示，参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率与CF化疗方案比较，差异无统计学意义(P>0.05)；康艾联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案治疗乳腺癌白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率与CF化疗方案比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。试验序贯分析结果显示，参芪扶正联合CF化疗方案尚未达到RIS。康艾联合CF化疗方案均跨过传统界值、试验序贯分析界值和RIS，提示结果趋于稳定；艾迪联合CF化疗方案未与试验序贯分析界值相交，提示可能存在假阳性的结果，尚需更多后续研究(见图6)。

2.5间接比较结果

2.5.1有效性指标复方苦参联合CF化疗方案治疗乳腺癌在提高有效性指标方面优于其他方案；概率排序结果显示，复方苦参联合CF化疗方案治疗乳腺癌在提高有效性指标方面成为最佳治疗措施的概率最大(见表4、5)。

2.5.2生活质量康艾联合CF化疗方案和康莱特联合CF化疗方案治疗乳腺癌在改善患者生活质量方面优于其他方案；概率排序结果显示，康莱特联合CF化疗方案治疗乳腺癌在改善生活质量方面成为最佳治疗措施的概率最大(见表5、6)。

2.5.3恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)6种中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；概率排序结果显示，参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌在降低恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面成为最佳治疗措施的概率最大(见表5、7)。

表3　不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌网状Meta分析结果

注：-为无此项

表4　不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性指标间接比较结果〔OR值(95%CI)〕

注：-为无此项

注：RIS=所需的样本量；横轴为纳入文献，纵轴表示检验统计量值Z值，上下两条水平线表示Z值的±1.96，即传统界值，上下两条曲线表示试验序贯分析界值

图3不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌有效性指标的试验序贯分析结果

Figure 3Trial sequential analysis of effective index by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：横轴为纳入文献，纵轴表示检验统计量值Z值，上下两条水平线表示Z值的±1.96，即传统界值，上下两条曲线表示试验序贯分析界值

图4不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌生活质量的试验序贯分析结果

Figure 4Trial sequential analysis of quality of life by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：横轴为纳入文献，纵轴表示检验统计量值Z值，上下两条水平线表示Z值的±1.96，即传统界值，上下两条曲线表示试验序贯分析界值

图5不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)的试验序贯分析结果

Figure 5Trial sequential analysis of nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：横轴为纳入文献，纵轴表示检验统计量值Z值，上下两条水平线表示Z值的±1.96，即传统界值，上下两条曲线表示试验序贯分析界值

图6不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)的试验序贯分析结果

Figure 6Trial sequential analysis of the inhibition of decrease in white blood cell count (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

表6　不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌生活质量间接比较结果〔OR值(95%CI)〕

注：-为无此项

表7不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率间接比较结果〔OR值(95%CI)〕

Table 7Results of the direct comparison of the incidence of nausea and vomiting(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治疗方案CF化疗方案复方苦参联合CF化疗方案康艾联合CF化疗方案康莱特联合CF化疗方案艾迪联合CF化疗方案华蟾素联合CF化疗方案复方苦参联合CF化疗方案4.07(0.64,10.96)-----康艾联合CF化疗方案3.80(0.61,10.07)2.45(0.13,6.85)----康莱特联合CF化疗方案3.81(0.66,9.73)2.51(0.14,6.94)2.58(0.15,7.16)---艾迪联合CF化疗方案4.68(1.26,11.44)2.87(0.23,8.64)3.05(0.26,9.02)2.89(0.26,8.35)--华蟾素联合CF化疗方案2.89(0.78,6.05)1.69(0.15,4.72)1.81(0.16,4.97)1.66(0.16,4.61)0.99(0.13,2.65)-参芪扶正联合CF化疗方案3.98(1.56,7.78)2.44(0.26,6.28)2.53(0.28,7.07)2.38(0.29,6.57)1.39(0.24,3.63)2.19(0.44,5.87)

注：-为无此项

2.5.4白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)3种中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；概率排序结果显示，康艾联合CF化疗方案治疗乳腺癌在降低白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面成为最佳治疗措施的概率最大(见表5、8)。

表5不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌间接比较结果概率排序表

Table 5Probability rank of the results of the direct comparison among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治疗方案有效性指标生活质量恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)CF化疗方案7674复方苦参联合CF化疗方案143-康艾联合CF化疗方案6251康莱特联合CF化疗方案214-艾迪联合CF化疗方案2522华蟾素联合CF化疗方案5-6-参芪扶正联合CF化疗方案4313

注：-为无此项数据

表8不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)间接比较结果〔OR值(95%CI)〕

Table 8Results of the direct comparison of decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治疗方案CF化疗方案康艾联合CF化疗方案艾迪联合CF化疗方案康艾联合CF化疗方案2.76(1.20,4.96)--艾迪联合CF化疗方案3.01(1.15,6.13)1.20(0.30,2.75)-参芪扶正联合CF化疗方案1.27(0.54,2.34)2.65(0.79,5.80)2.97(0.78,7.18)

注：-为无此项

3　讨论

本研究纳入6种中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌的RCTs，采用网状Meta分析的方法解决传统Meta分析和RCTs中不能实现中药注射剂之间疗效对比的问题。结果显示，康艾联合CF化疗方案尚未达到RIS。复方苦参联合CF化疗方案、康莱特联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案、华蟾素联合CF化疗方案、参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌能显著提高患者的有效性指标，复方苦参联合CF化疗方案、康艾联合CF化疗方案、康莱特联合CF化疗方案、参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌在改善患者生活质量方面具有优势，康莱特联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案、华蟾素联合CF化疗方案和参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌可降低恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率，康艾联合CF化疗方案、艾迪联合CF化疗方案治疗乳腺癌可降低白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率。刘潇等[8]收集7篇康艾联合化疗对比单纯化疗治疗乳腺癌的RCTs进行Meta分析，结果显示，两组在提高有效性指标方面无差异，在改善生活质量方面有差异。刘磊等[6]比较复方苦参联合化疗与单纯化疗治疗乳腺癌近期疗效和生活质量的差异，结果显示，复方苦参联合化疗治疗乳腺癌不能提高近期疗效，可提高生活质量，然而本研究结果显示，复方苦参联合CF化疗方案治疗乳腺癌可提高有效性指标，这可能与本研究仅纳入2篇复方苦参联合CF化疗方案文献导致的偏倚有关，且样本量小，夸大了研究的疗效。梁芳等[7]比较了参芪扶正联合化疗和单纯化疗治疗乳腺癌的疗效，Meta分析结果显示，参芪扶正联合化疗可显著提高患者生活质量，有效降低恶心呕吐和白细胞计数降低的发生率。然而，以上研究均只比较了单个中药注射剂联合化疗与单纯化疗治疗乳腺癌的疗效，目前尚未见使用间接比较方法比较多个中药注射剂之间疗效的RCTs或Meta分析。

本研究间接比较结果显示，在纳入的6种中药注射剂中，复方苦参联合CF化疗方案治疗乳腺癌在提高有效性指标方面优于其他方案，康艾联合CF化疗方案和康莱特联合CF化疗方案治疗乳腺癌在改善患者生活质量方面优于其他方案，不同中药注射剂联合CF化疗方案治疗乳腺癌恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)、白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率之间无差异。概率排序结果显示，复方苦参联合CF化疗方案治疗乳腺癌在提高有效性指标方面成为最佳治疗措施的概率最大，康莱特联合CF化疗方案治疗乳腺癌在改善生活质量方面成为最佳治疗措施的概率最大，参芪扶正联合CF化疗方案治疗乳腺癌在降低恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面成为最佳治疗措施的概率最大，康艾联合CF化疗方案治疗乳腺癌在降低白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面成为最佳治疗措施的概率最大，提示目前尚无在提高有效性指标、改善生活质量、降低患者恶心呕吐(Ⅲ～Ⅳ级)和白细胞计数降低(Ⅲ～Ⅳ级)发生率方面均为最佳治疗措施的中药注射剂联合CF化疗方案。在临床实践中应根据患者的病情合理选择用药。

本研究进行网状Meta分析的RCTs质量较低，9篇RCTs提及了随机分配的方法，所有纳入的RCTs未提及隐蔽分组和盲法的使用情况，NÜESCH等[38]的研究显示，未使用盲法和隐蔽分组不清楚会夸大临床疗效，同时增加Meta分析研究之间的异质性。且进行网状Meta分析的研究样本量较小，亦会夸大各种治疗措施的疗效。鉴于此，应该开展大样本的RCTs，严格按照RCTs的方法设计、实施和描述，以进一步验证本研究的结论。

尽管目前研究存在以上缺陷，然而本研究采用网状Meta分析的方法全面比较了不同中药注射剂联合CF化疗方案之间的疗效，并进行概率排序；此外，本研究还采用了试验序贯分析的方法，既减小了直接比较Meta分析中因数据稀少而重复测量引起的随机误差(Ⅰ类错误)的发生，判断目前合并结果的稳定性，也给出了试验结果欲达到稳定的RIS，为后续的研究和临床指导提供了有力的证据。

作者贡献：田金徽进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；葛龙、娄丽丽、谢吻、甘雨虹、裴改琴、刘锐锋、张秋宁进行研究实施、评估、资料收集；葛龙、王权进行数据处理；王小虎、张红进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Effectiveness and Safety of Traditional Chinese Medicine Injection Combined with CF Chemotherapy Regimen in the Treatment of Breast Cancer:Network Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

TIANJin-hui,GELong,LOULi-li,XIEWen,GANYu-hong,PEIGai-qin,WANGQuan,LIURui-feng,ZHANGQiu-ning,WANGXiao-hu,ZHANGHong.

GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,Lanzhou730050,ChinaCorrespondingauthor：WANGXiao-hu,GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,KeyLaboratoryofClinicalTranslationalResearchandEvidence-basedMedicineofGansuProvince,Lanzhou730050,China；E-mail:xhwanggansu@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of traditional Chinese medicine injection(TCMI) combined with CF chemotherapy(TCMI + CF) for breast cancer.MethodsIn October 2014,a computer-based retrieval was performed including CNKI,CBM,Wangfang Data knowledge Service Platform,VIP database,ISI Web of Knowledge,EMBase,PubMed and Cochrane Library,to include RCTs that comparing TCMI + CF and pure CF chemotherapy for breast cancer.Two evaluators conducted data extraction and quality evaluation separately.Stata 12.0,WinBUGS 1.4 and TSA were used to conduct network Meta analysis and trial sequential analysis.ResultsWe included 26 RCTs involving 1 884 patients and 6 kinds of TCMI (Fufang Kushen injection，Kang′ai injection,Kanglaite injection，Aidi injection,Huachansu injection,Shenqifuzheng injection).The results of network Meta-analysis showed that Fufang Kushen and Kanglaite combined with CF chemotherapy were better than other injections in the improvement of overall effectiveness index and quality of life.However,Shenqifuzheng and Aidi combined with CF chemotherapy were better in reducing nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) and decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ).ConclusionAt present,there is still no strong evident that TCMI + CF is the best therapy in effective rate,improving quality of life,reducing nausea and vomiting,and inhibiting decrease in white blood cell count.Therefore,rational choice of drug should be made for patients in clinical practice.

Breast neoplasms；Drugs,Chinese herbal；Injectio；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Meta-analysis

甘肃省技术研究与开发专项计划(1004TCYA006)；西部放射治疗协会(CSWOG-RTOG 2011/2)

730050甘肃省兰州市，甘肃省医学科学研究院 甘肃省肿瘤医院(田金徽，刘锐锋，张秋宁，王小虎)；中国科学院近代物理研究所(田金徽，张红)；甘肃省循证医学与临床转化重点实验室(田金徽，葛龙，王权，王小虎)；兰州大学第一临床医学院(葛龙，娄丽丽，谢吻，甘雨虹，王权)；兰州大学第二临床医学院(裴改琴)

王小虎，730050甘肃省兰州市，甘肃省医学科学研究院 甘肃省肿瘤医院，甘肃省循证医学与临床转化重点实验室；E-mail:xhwanggansu@163.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.014

2015-12-12；

2016-05-28)