羟考酮应用于无痛人流的研究进展



羟考酮应用于无痛人流的研究进展

尹征，李龙云*，王云芸*

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

人工流产作为避孕失败或胚胎发育不良的补救措施，是妇科门诊常见手术之一。人工流产术时间短，周转快，要求麻醉药物起效快、代谢迅速、镇痛确切、苏醒完全，对麻醉的要求高[1]。羟考酮是由生物碱蒂巴因中提取半合成的阿片受体激动剂，具有良好镇痛效果，且生物利用度高、不良反应相对较少[2]，与丙泊酚联合应用，既弥补了丙泊酚镇痛方面的空白，同时可减少丙泊酚用量，减轻其不良反应。羟考酮的注射剂型在2013年于我国上市，其与丙泊酚配伍应用于无痛人工流产的报道较少，本文就这一相关领域新研究作一简要综述。

1羟考酮的药理作用与特性

1.1羟考酮的药理作用

羟考酮是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，属于阿片μ、κ双受体激动剂，其药理作用主要为镇痛，同时具有镇静、抗焦虑、缩瞳、呼吸抑制、恶心、呕吐、瘙痒、镇咳等作用[2]。羟考酮主要作用于中枢神经系统和平滑肌而发挥药理效应[3]，一方面作用于中枢神经系统，通过激动突触前神经末梢细胞膜上的μ 阿片受体，减少或阻断C纤维向脊髓背角神经元的传递而达到镇痛作用[4]，另一方面，通过与κ受体结合作用于由平滑肌构成的器官发挥镇痛效用。羟考酮与μ受体之间亲和力不高，仅为吗啡的1/5-1/10，但在脑内羟考酮的浓度与药效相关性远好于血浆[5]，因此在与吗啡相同的血浆浓度时羟考酮可表现出更强的镇痛作用，而与吗啡等剂量时虽与u受体亲和力低于吗啡，却可表现出同等的镇痛效用。

1.2羟考酮的药理特性

羟考酮是临床上唯一一种μ、κ双受体激动剂。目前有研究认为，κ受体基因敲除小鼠对内脏性疼痛的刺激反应明显增强，而特异性κ受体激动剂可抑制内脏痛，且不抑制呼吸，不引起精神欣快，对胃肠道蠕动无影响，与纯μ受体激动药相比，羟考酮更能有效减缓内脏痛[6-8]。羟考酮与其他常见阿片类镇痛药物的等效剂量比为， 曲马多∶哌替啶∶吗啡∶羟考酮∶芬太尼∶舒芬太尼=100∶100∶10∶10∶0.1∶0.01[9]。羟考酮注射剂型在我国上市不久，静脉注射2-3分钟即可起效，达峰时间为25-30 min，消除半衰期为2-3 h[4]，作用时间约3.5 h。羟考酮可通过主动运输进入脑脊液，可引起中枢神经系统蓄积[10]，但短期应用蓄积性小[9]。

2羟考酮在无痛人工流产术中的应用

羟考酮主要应用于中、重度疼痛及癌痛，随着其注射剂型在我国的上市，为术中及术后麻醉镇痛提供了新选择。羟考酮注射液起效时间短，作用时间不长，可以一次给药的方式配伍丙泊酚用于非住院患者的门诊短小手术麻醉。

2.1羟考酮用于无痛人流术的配伍方案及效果

为患者行人工流产术过程中因牵拉宫颈及刮吸宫壁等操作对迷走神经的刺激，引起大量乙酰胆碱释放，可导致人工流产综合征的发生，表现为面色苍白，恶心、呕吐，心动过缓，甚至晕厥。疼痛因素已被提为诱发人工流产综合征的重要因素之一[11]，术中完善镇痛非常必要。有研究[12]表明予50名自愿终止妊娠的健康孕妇术前1h口服氨酚羟考酮片，术中术后不辅以任何镇痛药物，有效率可达92%，但大多数患者(41人)仍可感到持续性的轻微疼痛，且出现4例持续性中度疼痛而难以配合手术。可见在人工流产术中单纯应用羟考酮镇痛存在其局限性。

丙泊酚是无痛门诊手术最主要的麻醉药物。在一项研究羟考酮注射液用于无痛人流的临床观察中[13]，与单纯应用丙泊酚2 mg/kg相比，术前5 min应用羟考酮注射液5 mg，再注射同等剂量丙泊酚，在刮宫时及术毕羟考酮组的平均动脉压及心率的波动均较前者平稳，说明羟考酮有良好的镇痛效果；而羟考酮组出现呼吸抑制、恶心、呕吐等的发生率与单纯应用丙泊酚组比较无统计学差异，说明羟考酮不增加丙泊酚静脉麻醉的不良反应；术毕VAS评分单纯丙泊酚组疼痛发生率在10 min、30 min、60 min均高于羟考酮复合丙泊酚组，说明羟考酮可抑制人流术后宫缩痛。在另一项病例效果观察中[14]，对照组以效应室浓度为靶浓度靶控输注异丙酚，靶浓度3.5 μg/ml，实验组预先给予羟考酮注射液5 mg，2 min后以相同靶浓度靶控输注异丙酚至病人意识消失，开始手术。结果显示：对照组在手术开始时、扩宫时、吸宫时及手术结束后的患者躁动发生率明显高于实验组。

谢文钦等[15]在研究羟考酮对异丙酚抑制人流术扩宫口反应效应室靶浓度的影响中发现，羟考酮能有效降低扩宫口时异丙酚的EC50，减少术中丙泊酚需求量，计量越大，作用越强；0.1和0.2 mg/kg的羟考酮可使宫颈口松弛满意度分别达到80%和84%，相比于羟考酮空白组与0.05 mg/kg羟考酮组的48%与52%有明显提高，便于手术操作，且镇痛完善，血流动力学更稳定；但0.2 mg/kg的羟考酮会明显抑制呼吸，所以0.1 mg/kg的羟考酮被考虑为联合丙泊酚靶控输注用于无痛人流的最佳选择。在无痛人流中用羟考酮配伍丙泊酚人工控制输注的研究中也得出了类似结论[16]。

芬太尼是目前复合丙泊酚应用于无痛人流的最常用药物，可达到良好的镇痛效果，但其术中术后并发症较多，且对由于子宫收缩引起的内脏痛无明显优势，术后满意度有待提高。一项研究将羟考酮与芬太尼用于无痛人流的效果进行对比，发现羟考酮较芬太尼可以更好地抑制术中的操作刺激和不良反射，血流动力学更稳定，术中体动减少，丙泊酚总量更少，苏醒时间短，术后头晕发生率低[17]。在人流术后镇痛方面，同等量效的羟考酮可明显降低术后宫缩痛，术后VAS评分低于芬太尼组，镇痛满意度显著提高[18]。可见羟考酮在无痛人工流产术中可达到与传统的芬太尼同等，甚至更佳的镇痛效果，不增加或可减少术中、术后并发症，且对术后宫缩痛更有优势。

唐作垒[19]等提出将羟考酮与芬太尼同时复合应用于丙泊酚静脉麻醉的新方案，即在常规芬太尼复合丙泊酚麻醉前给予0.1 mg/kg的羟考酮注射液，结果较单纯芬太尼复合丙泊酚获得了更好的宫口松弛度和术后镇痛效果，且不良反应减低。也有研究[20]提示在丙泊酚配伍芬太尼行无痛人工流产术前30min以小剂量的羟考酮(1mg)行超前镇痛可获得良好效果，降低呼吸抑制的发生率。

2.2羟考酮用于无痛人流的剂量选择

一项针对国人的研究[21]显示一次性给予疼痛患者最高剂量10 mg羟考酮未发生严重的不良反应。对于小型手术术后镇痛的剂量一般在4-9 mg可满足镇痛要求[4]。在与丙泊酚配伍用于无痛人流时，一般一次性给药剂量在5 mg或0.1 mg/kg左右，术中术后镇痛效果好且不良反应少。0.15-0.2 mg/kg以上的剂量就会明显增加呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应发生率，无特殊情况不适用于临床。

2.3羟考酮用于无痛人流术的优势

羟考酮是唯一一种μ、κ双受体激动剂，与芬太尼等其他阿片类μ受体镇痛药物相比，对内脏痛效果更佳。人工流产的伤害性刺激主要来自于扩宫口及吸刮子宫壁产生疼痛，以及术后子宫收缩引起的内脏痛。临床研究表明，羟考酮能满足无痛人流的镇痛要求，不良反应少且轻，有效提高宫口松弛度，便于术者操作，对患者伤害刺激减轻，尤其在术后镇痛方面更有独特优势，与芬太尼相比大大提高了患者满意度。此外，对比吗啡及芬太尼，羟考酮显示出较轻的的免疫抑制作用，不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不引起心动过缓[22]。

3羟考酮的不良反应

羟考酮注射液具有阿片受体激动剂的典型不良反应，如呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、头晕、皮肤瘙痒等，长期连续应用可出现药物耐受及药物依赖。

4羟考酮的应用前景

羟考酮镇痛效果好，生物利用度高，不良反应少，同其他阿片受体镇痛药物相比，羟考酮可同时激动μ、κ受体的特殊性，使其在对内脏性疼痛的治疗上显现出独特优势。羟考酮注射剂型在我国上市后引起广泛关注，为术中术后镇痛提供了新选择，应用于无痛人流的安全性与有效性得到认同。此外，在妇科腹腔镜手术、肝胆外科手术、骨科手术等的术中应用及术后PCIA中也取得了满意的效果。相信随着我国学者对羟考酮注射液的不断研究，其将更广泛的应用于我国临床麻醉的工作中。

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(收稿日期：2015-01-30)

文章编号：1007-4287(2016)01-0169-03 1007-4287(2016)01-0172-02

*通讯作者