不同剂量培哚普利对原发性高血压病患者血管内皮功能及血压变异性的影响研究

王 勇，靳利艳，王留义



不同剂量培哚普利对原发性高血压病患者血管内皮功能及血压变异性的影响研究

王 勇，靳利艳，王留义

目的观察不同剂量培哚普利对原发性高血压病患者血管内皮功能及血压变异性(BPV)的影响。方法选取2013年9月—2015年2月在郑州大学人民医院住院的轻中度原发性高血压病患者158例，采用随机数字表法将其分为A组(n=78)、B组(n=80)。A组患者给予培哚普利4 mg/d，B组患者给予培哚普利8 mg/d。两组均连续治疗12周。记录两组治疗前空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平；观察两组治疗前及治疗第12周时24 h平均收缩压(24 hSBP)、24 h平均舒张压(24 hDBP)、收缩压变异性(SBPV)、舒张压变异性(DBPV)；并记录两组治疗前及治疗第12周时内皮功能评估指数(RHI)、尿微量清蛋白(mAlb)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)水平。结果两组患者性别、年龄、体质指数、病程、疾病程度、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，A组因干咳自动退出1例，B组因头晕、干咳自动退出2例。两组治疗第12周时24 hSBP、24 hDBP、SBPV、DBPV均低于治疗前(P<0.01)。B组24 hSBP、24 hDBP、SBPV、DBPV变化值均高于A组(P<0.05)。两组治疗第12周时RHI均高于治疗前，mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治疗前(P<0.05)。B组RHI、mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C变化值均高于A组(P<0.05)。两组均未见过敏反应、血压下降过低及首剂低血压等严重不良反应。结论8 mg/d培哚普利较4 mg/d培哚普利可以更好地平稳降压、改善血管内皮功能，并不产生较多的不良反应，获益呈剂量依赖性。

高血压；培哚普利；内皮，血管；血压变异性

王勇，靳利艳，王留义.不同剂量培哚普利对原发性高血压病患者血管内皮功能及血压变异性的影响研究[J].中国全科医学，2016，19(26)：3160-3164.[www.chinagp.net]

WANG Y，JIN L Y，WANG L Y.Effects of different doses of perindopril on vascular endothlial function and blood pressure variability in patients with essential hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3160-3164.

血管内皮有一层排列整齐的扁平鳞状细胞，是血管内膜的天然屏障结构，且其还具有调节血管张力、抗凝和促凝、调节血管通透性、抑制炎性细胞与内皮细胞间的黏附及调控平滑肌细胞生长等作用[1]，是维持心血管系统稳态的基本条件。高血压时血流动力学改变引发血管内皮损伤，正常的内皮细胞功能遭到破坏，各种血管因子分泌及调节异常，进而引起一系列继发性生理生化功能的改变，成为血管性疾病发生和发展的原因之一。高血压和血管内皮之间互为因果，相互促进。保护内皮细胞免受损伤，改变损伤内皮细胞的功能，促使受损内皮细胞功能的恢复是预防血管系统疾病发生的关键措施。血压变异性(BPV)是指在一定的时间内血压发生波动的程度，在预测心血管事件上具有重要的指导意义[2]。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是临床上常用的降压药，在心血管保护方面存在剂量依赖性。培哚普利是一种组织亲和力较高的长效ACEI，在降压的同时还能保护血管内皮细胞功能[3]，但这种作用是否存在剂量依赖性，临床研究较少。本研究旨在探讨不同剂量的培哚普利对原发性高血压病患者血管内皮功能及BPV的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年9月—2015年2月在郑州大学人民医院住院的轻中度原发性高血压病患者158例，其中男81例，女77例；年龄36～72岁，平均年龄(54.8±10.3)岁；轻度〔140～159/90～99 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕70例，中度(160～179/100～109 mm Hg)88例。患者均符合中国高血压防治指南中的关于原发性高血压病的诊断标准[4]。排除继发性高血压、卧位高血压合并体位性高血压、严重肝肾功能不全、肿瘤及全身其他系统疾病者。采用随机数字表法将患者分为A、B组。其中A组78例，B组80例。患者均签署知情同意书，且经过本院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法A组患者给予培哚普利〔施维雅(天津)制药有限公司生产〕4 mg/d，1次/d；B组患者给予培哚普利8 mg/d，1次/d。两组患者均晨起顿服，连续治疗12周，未服用其他降压药物。

1.3观察指标

1.3.1血压测定患者在入院时和治疗12周时行动态血压监测，记录24 h平均收缩压(24 hSBP)、24 h平均舒张压(24 hDBP)；分别以SBP、DBP标准差表示收缩压变异性(SBPV)和舒张压变异性(DBPV)。每日测量坐位晨起、9：00～10：00、16：00～18：00、临睡前4次血压并记录。

1.3.2血管内皮细胞功能检测分别于患者入院第2天、治疗第12周时行Endo-PAT 2000(以色列Itamar Medical公司生产)功能检测。患者取平卧位，将Endo-PAT 2000生物传感器(PAT探头)固定在手托放置处，受测手指插入探头最里端，点击充气，充气完成后将手指拿出放在手托上使指针悬空，将定位环固定在临侧，其中一侧检测内皮功能，另一侧作为对照监测全身性血管变化。将标准袖带束于肱动脉上2 cm处(暂不充气)，首先采集6 min基线张力数据，随后袖带充气阻断肱动脉血流5 min并采集数据，最后将袖带快速放气，当袖带达到目标阻断压力(高于收缩压60 mm Hg或200 mm Hg)时，点击重置定时器，阻断5 min。阻断完成后，打开阀门快速给袖带放气，并重置时间，点击重置定时器，计时5 min；停止检测。检测结束后自动分析、生成、打印检测报告，得出内皮功能评估指数(RHI)，RHI越大，提示内皮细胞功能越好。

1.3.3 生化指标测定于患者入院第2天抽取清晨空腹静脉血5 ml，在4 ℃条件下，以3 000 r/min离心5 min，离心半径13.5 cm，留取血清，采用己糖酶法检测空腹血糖(FPG)，变异系数在5.6 mmol/L时≤2%，线性上限为34.7 mmol/L，试剂盒由美国强生公司生产；采用VITROS 350干式化学分析仪(美国强生公司)检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平，试剂盒由美国强生公司生产。另分别于患者入院第2天、治疗第12周时留取中段晨尿5 ml，应用罗氏cobasc 701/702全自动生化分析仪测定尿微量清蛋白(mAlb)；抽取清晨空腹静脉血5 ml，在上述离心条件下留取血清，采用VITROS 350干式化学分析仪(美国强生公司)检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys-C)水平，试剂盒由美国强生公司生产。所有操作严格按照试剂盒说明书进行，随批质控，由专业检验师进行操作。

2　结果

2.1两组一般资料比较两组患者性别、年龄、体质指数、病程、疾病程度、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2两组血压治疗前后和变化值比较治疗期间，A组因干咳自动退出1例，B组因头晕、干咳自动退出2例。两组治疗第12周时24hSBP、24hDBP、SBPV、DBPV均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01，见表2)。B组24hSBP、24hDBP、SBPV、DBPV变化值均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3　两组血压变化值比较

2.3两组RHI、生化指标治疗前后和变化值比较两组治疗第12周时RHI均高于治疗前，mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。B组RHI、mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C变化值均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为χ2值；FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，UA=尿酸

表2　治疗前后两组血压比较

注：24 hSBP=24 h平均收缩压，24 hDBP=24 h平均舒张压，SBPV=收缩压变异性，DBPV=舒张压变异性

表4　治疗前后两组RHI和生化指标比较±s)

注：RHI=内皮功能评估指数，mAlb=尿微量清蛋白，hs-CRP=超敏C反应蛋白，Cr=肌酐，Cys-C=胱抑素C

表5　两组RHI和生化指标变化值比较±s)

2.4两组不良反应发生情况两组均未见过敏反应、血压下降过低及首剂低血压等严重不良反应。

3　讨论

高血压和内皮功能障碍之间有密不可分的关系。多数临床研究证实，高血压患者存在内皮依赖性血管舒张功能失调[5-6]，高血压是内皮功能障碍的原因，内皮功能是高血压患者预后的关键因素[5]。高血压时由于机械性损伤可直接损害血管内皮功能，使血管内皮舒张功能受损，血压升高；另一方面，血压升高后对动脉管壁造成的高牵张力及血流量增加形成的高剪切力是引起内皮细胞异常的潜在因素[7]，内皮细胞受损后，一氧化氮(NO)合成减少，NO生物活性下降以及内源性收缩因子，如内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等产生过多，使血管收缩、细胞增殖、血栓形成的作用更强，形成恶性循环，在高血压及其并发症的发生、发展中具有极其重要的作用。加之高血压状态下血管痉挛收缩引起血管内皮细胞缺血、缺氧，加重内皮功能损害。因此血管内皮功能障碍是高血压发生、发展过程中“内皮-高血压-心血管事件链”的始动因子和载体[8]。早期发现、改善血管内皮功能是临床预防、治疗心血管事件的重要环节。

由于心血管疾病的发生与血管内皮功能受损密切相关，而且研究发现BPV升高，增加对血管壁的剪切力，通过氧化应激[9]、增加内皮细胞黏附分子表达[10]等机制促进血管重塑和动脉粥样硬化。因此，升高的BPV可能通过血管内皮功能的损害介导引起心血管疾病风险增加。因此《中国高血压防治指南2010》中要求，降压药物在应用时不仅要使血压达标，而且要求降压的平稳性，即降低BPV[4]。与以往检测内皮功能方法不同，Endo-PAT 2000无创血管内皮功能诊断系统是一套独创性容量描记生物传感系统，通过指尖动脉搏动容积变化检测血流量，以RHI反映血管内皮功能，RHI<1.67为内皮功能障碍，RHI越小，血管内皮功能障碍越严重[11]。Endo-PAT对血管内皮功能的评价同样基于内皮细胞介导的血管舒张效应[12]，且与有创内皮功能检测相比，其对于血流变化极其敏感，且准确可靠、具有可重复性，灵敏度达82%，特异度达77%[13]；并于2004年通过了美国食品药品监督管理局(FDA)认证，为唯一的无创血管内皮功能诊断系统[14]。有研究表明，应用Endo-PAT检测心血管病高危人群的血管RHI，发现RHI与心血管事件的风险呈负相关，是评价心血管风险因素的重要指标[15]。因此临床上应用该方法来评估早期血管内皮功能受损情况，以及时进行干预，改善血管内皮功能，降低心血管事件的发生率，对心血管疾病的预防和治疗具有重大的临床意义。

改善血管内皮功能的措施有多种。除戒烟、加强运动等非药物治疗措施外，降压药物也有不同程度的血管内皮保护作用。最新的大规模临床试验〔欧洲培哚普利治疗稳定型冠状动脉疾病降低心脏事件研究(EUROPA)〕的亚组PERTINENT研究揭示了培哚普利显著改善缓激肽和AngⅡ的平衡，提高血管一氧化氮合酶(eNOS)的活性，促进NO、前列环素等血管舒张因子释放，改善内皮细胞功能并减少其凋亡，减少脂质积累，使动脉粥样硬化斑块更稳定，降低平滑肌细胞的生长、增殖和迁移；减少血小板聚集；减少血栓形成因子、纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)，增加组织纤溶酶原激活剂，减少血栓形成，充分肯定了ACEI在保护内皮功能方面，明显优于其他降压药物[16]。但ACEI类降压药物在组织血管紧张素转化酶(ACE)亲和力方面却存在显著差异，培哚普利是组织亲和力较高的ACEI，在抑制AngⅡ的同时还可以恢复缓激肽和NO的水平，恢复内皮功能，抗动脉粥样硬化，进一步支持培哚普利可改善高血压后的血管内皮功能[17]。

本研究发现，A组和B组治疗后血压、血压变异性下降，RHI升高；且B组血压、血压变异性、RHI变化值幅度较A组高，说明8 mg/d培哚普利降压更平稳，血管内皮功能的改善更显著，呈剂量依赖性。且本研究还发现，A组和B组治疗后mAlb、hs-CRP、Cr、Cys-C水平均低于治疗前，提示培哚普利除降低系统高压获益外，还可降低肾脏肾素血管紧张素系统(RAS)活性，使肾小球囊内压降低，改善肾小球滤过膜通透性，减少尿蛋白，保护肾脏[18]。与A组比较，B组mAlb下降幅度更大，提示8 mg/d培哚普利可以更好地保护肾脏，与报道一致[19]。hs-CRP水平亦明显下降，提示培垛普利在降压的同时也可改善高血压患者体内炎性反应。两组均无明显不良反应出现。

因此，8 mg/d培哚普利更好地平稳降压、改善血管内皮功能，并不引起较多的不良反应，能比较安全地应用于临床治疗。

作者贡献：王勇进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；靳利艳进行数据处理；王留义进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Effects of Different Doses of Perindopril on Vascular Endothlial Function and Blood Pressure Variability in Patients with Essential Hypertension

WANGYong，JINLi-yan，WANGLiu-yi.ThePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China

Correspondingauthor：WANGLiu-yi，thePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China；E-mail：wly2000@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of perindopril on vascular endothelial function and blood pressure variability(BPV)of patients with essential hypertension.Methods158 patients with mild and moderate essential hypertension admitted in the People′s Hospital of Zhengzhou University from September 2013 to February 2015 were randomly divided into group A(n=78)or B(n=80).4 mg/d and 8 mg/d perindopril were given to patients in group A and B respectively.Both groups received continuous treatment for 12 weeks.Fasting plasma glucose(FPG)，triacylglycerol(TG)，total cholesterol(TC)，high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，uric acid(UA) of the two groups before treatment were recorded；24 h systolic blood pressure(24 hSBP)，24 h diastolic blood pressure(24 hDBP)，systolic blood pressure variability(SBPV)，diastolic blood pressure variability(DBPV)of the two groups before treatment and at the 12th week of treatment were observed；RHI，mAlb，hypersensitivity C reactive protein(hs-CRP)，creatinine(Cr)and cystatin C(Cys-C)of the two groups before treatment and at 12th week of treatment were recorded.ResultsThe comparison of gender，age，body mass index，course of disease，disease degree，FPG，TG，TC，HDL-C，LDL-C，UA of patients in the two groups showed that the differences were not statistically significant(P>0.05).During treatment，one case in group A withdrew voluntarily because of dry cough，two cases in group B withdrew voluntarily because of dizziness and dry cough.24 hSBP，24 hDBP，SBPV，DBPV of both groups at 12th week of treatment were lower than those before treatment(P<0.01).Change value of 24 hSBP，24 hDBP，SBPV，DBPV of group B were higher than those of group A(P<0.05).RHI of both groups at 12th week of treatment was higher and mAlb，hs-CRP，Cr，Cys-C were lower than those before treatment(P<0.05).Change value of RHI，mAlb，hs-CRP，Cr，Cys-C of group B were higher than those of group A(P<0.05).Anaphylactic reaction，excessive decrease of blood pressure and first-dose hypotension occurrence and other adverse reactions were not found in both groups.ResultsThe dose of 8 mg/d perindopril exerts can stably reduce pressure and improve vascular endothelial function better than 4 mg/d perindopril without many adverse reactions and benefit is dose dependent.

Hypertension；Perindopril；Endothelium，vascular；Blood pressure variability

450003河南省郑州市，郑州大学人民医院(王勇，王留义)；河南中医学院第二附属医院(靳利艳)

王留义，450003河南省郑州市，郑州大学人民医院；E-mail：wly2000@126.com

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.007

2015-12-09；

2016-05-06)