基质金属蛋白酶2高表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析

王青松，尹 旭，徐文硕，金宝城，吴建龙，文 颂，俞炎平，王荣升



·医学循证·

基质金属蛋白酶2高表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析

王青松，尹 旭，徐文硕，金宝城，吴建龙，文 颂，俞炎平，王荣升

目的 评价基质金属蛋白酶2(MMP-2)高表达与骨肉瘤预后的关系。方法 利用计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane、中国知网、万方数据知识服务平台，收集建库至2015年11月公开发表的骨肉瘤相关临床研究，语种限定为中英文。按照文献纳入和排除标准选择研究文献，评价文献质量，并提取数据。采用STATA 12.0软件进行Meta分析，计算MMP-2高表达与骨肉瘤预后关系的OR(95%CI)，并进行发表偏倚检验和敏感性分析。结果 最终纳入20篇临床研究、1 180例受试者，其中包括MMP-2阳性骨肉瘤658例和MMP-2阴性骨肉瘤284例，MMP-2阳性良性骨肿瘤和肿瘤旁组织45例，MMP-2阴性良性骨肿瘤和肿瘤旁组织193例。Meta分析结果显示，MMP-2在骨肉瘤组织中表达明显高于良性骨肿瘤，合并OR值为27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕；MMP-2高表达与骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺转移、软组织浸润相关，合并OR值分别为7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001〕；MMP-2表达水平与骨肉瘤患者年龄、性别、病理类型、发病部位无明显相关性，合并OR值分别为1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。敏感性分析提示各项统计结果可信。结论 MMP-2高表达与骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺转移和软组织浸润有关，是骨肉瘤预后重要不利因素。进一步大型临床试验有助于证实本研究结论。

骨肉瘤；基质金属蛋白酶2；预后；Meta分析

王青松，尹旭，徐文硕，等.基质金属蛋白酶2高表达与骨肉瘤预后关系的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(25)：3112-3119.[www.chinagp.net]

WANG Q S,YIN X,XU W S,et al.Relationship between high expression of matrix metalloproteinase 2 and prognosis of osteosarcoma:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(25)：3112-3119.

骨肉瘤(osteosarcoma)是临床上最常见的骨恶性肿瘤，好发于青少年，恶性程度高，早期即可发生肺转移，常伴随截肢等严重后果，单纯外科手术5年生存率低于20%[1]。近年来随着医疗技术的进步，特别是新辅助化疗联合保肢手术的出现，极大地减少了患者截肢的痛苦，患者5年生存率也提高到了80%左右[2-3]。尽管如此，仍有30%左右的骨肉瘤患者就诊或积极治疗过程中出现复发或者肺转移。一旦诊断出现肺转移，患者5年生存率只有20%～30%[4]。对骨肉瘤侵袭及转移的分子水平进行干预，对改善骨肉瘤患者预后仍至关重要。大量基础研究表明，基质金属蛋白酶2(MMP-2)与恶性肿瘤的浸润、转移密切相关。一方面，MMP-2通过降解基质膜中的Ⅳ型胶原而破坏基底膜的完整，促进肿瘤细胞侵袭浸润；另一方面，MMP-2可以直接刺激肿瘤组织血管新生，直接促进肿瘤的增殖扩散[5-7]。临床研究也表明，MMP-2在骨肉瘤组织中高表达，与良性骨肿瘤比较有差异，但MMP-2在骨肉瘤预后中的作用仍存在争议[8-12]。本研究针对国内外有关MMP-2表达与骨肉瘤预后的研究进行Meta分析，旨在探讨MMP-2高表达与骨肉瘤预后的关系，为骨肉瘤临床治疗提供重要参考。

1　资料与方法

1.1检索策略通过计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane、中国知网、万方数据知识服务平台，收集建库至2015年11月公开发表的骨肉瘤相关临床研究，语种限定为中英文。英文检索词为“osteosarcoma/osteosarcomas”“matrix metalloproteinase 2/MMP-2”，中文检索词为“骨肉瘤”“基质金属蛋白酶2”。同时，辅以文献追溯和手工检索等方法，从相关文章的参考文献中查找符合入选标准的文献。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)国内外公开发表的有关MMP-2在骨肉瘤组织中的表达及与临床病理学特征关系的研究；(2)基于人类的病例研究；(3)病例组为经免疫组织化学法(免疫组化)确诊的骨肉瘤外科术后患者，且术前无辅助化疗、放疗等临床干预；(4)源于同一人群、数据使用一致的重复发表文献，只保留其中样本量最大、质量最好的研究；(5)统计学方法应用恰当，数据质量可信，结果表达明确。排除标准：(1)病理诊断标准不明确；(2)MMP-2

本文要点：

骨肉瘤又被称为成骨肉瘤，是一种较常见的多发生于20岁以下青少年或儿童的恶性骨肿瘤，早期即可发生肺转移。患者截肢率较高、生存率较低。新辅助化疗联合保肢手术等医疗技术的进步，为患者生存率提供了保障，但仍有约30.0%的患者会在就诊或积极治疗过程中出现复发或肺转移。因此在分子水平对骨肉瘤的侵袭和转移进行干预，对改善患者预后仍十分重要。目前金属基质蛋白酶2(MMP-2)在骨肉瘤预后中的作用仍存在争议，本研究对20篇国内外相关文献进行了Meta分析，证实MMP-2与骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺转移及软组织浸润有关，是骨肉瘤预后的不利因素。虽然该结论仍有待更多研究的进一步证实，但其仍可为骨肉瘤的临床治疗和预后判断提供重要参考。

检测方法为非免疫组化；(3)无法提供患者临床数据的相关文章，如综述、会议摘要、述评、编者按等；(4)非临床研究，如动物、细胞实验等。

1.3数据收集由2名研究者首先阅读文献题目和摘要，排除明显不符合入选标准的文献后，筛选出可能符合标准的文献并进行全文阅读。如果存在意见分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。采用NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)进行文献质量评价。根据NOS评分结果，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究[13]。对最终入组分析的文献进行数据提取，包括第一作者及文献发表时间、病例组和对照组的例数，MMP-2阳性/阴性表达例数、病理类型、肺转移、软组织浸润等。

1.4统计学方法采用STATA 12.0软件进行Meta分析。采用OR(95%CI)衡量MMP-2高表达与骨肉瘤患者年龄、性别、外科Ennecking分期、肺转移、软组织浸润等特征的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。为方便统计分析，将骨肉瘤病理类型归纳为成骨/成软骨型和其他类型，将外科Ennecking分期中Ⅱb～Ⅲ或Ⅲ归为高分期，Ⅰ～Ⅱa或Ⅰ～Ⅱ归为低分期，并进行亚组分析。异质性评估采用I2检验和Q检验。如存在明显异质性(I2>50%，P<0.10)，则采用随机效应模型进行分析；如无明显异质性(I2≤50%，P≥0.10)，则采用固定效应模型进行分析。采用Begg检验和Egger检验检测文献发表偏倚。如存在发表性偏倚，用减补法进行修正，并采用文献删减法进行敏感性分析。

2　结果

2.1纳入文献特征共检索到1 122篇相关研究(PubMed 161篇、EMbase 82篇、Cochrane 0篇、中国知网769篇、万方数据知识服务平台110篇)，通过阅读纳入研究的标题、摘要、研究目的及全文后，剔除掉不符合入选标准的1 102篇后，共20篇临床研究(期刊论文17篇[8-12,14-25]，学位论文3篇[26-28])、1 180例受试者纳入最终的Meta分析(见图1)，其中包括MMP-2阳性骨肉瘤658例和MMP-2阴性骨肉瘤284例，MMP-2阳性良性骨肿瘤和肿瘤旁组织45例，MMP-2阴性良性骨肿瘤和肿瘤旁组织193例。所有研究为回顾性研究，除1篇文献为英文文献(来源于日本)外，余19篇均为中文文献。NOS评分中位数为5.5分(见表1)。

图1　文献筛选流程图

2.2MMP-2在骨肉瘤组与对照组中的表达共13篇文献对骨肉瘤组与对照组MMP-2表达进行了比较，其中骨肉瘤与良性骨肿瘤比较10篇，骨肉瘤与肿瘤旁组织比较3篇。通过异质性检验，均提示异质(I2值分别为68.5%、62.1%；P<0.10)，采用随机效应模型，合并OR值分别为27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕、2.57〔95%CI(0.85，7.81)，P=0.072，见图2〕。

2.3MMP-2表达与骨肉瘤患者临床特征的关系7篇文献对不同年龄(低年龄比高年龄)骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示同质(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕。9篇文献对不同性别(男比女)骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示同质(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕。11篇文献对不同病理类型(成骨/成软骨型比其他类型)骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示同质(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕。4篇文献对不同发病部位(股骨及胫腓骨比其他部位)骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示同质(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。12篇文献对不同外科Ennecking分期(高分期比低分期)骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较；其中Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱ期5篇，Ⅱb～Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱa期7篇，通过异质性检验，提示前者异质(I2=50.3%，P<0.10)，采用随机效应模型，合并OR值为4.45〔95%CI(1.10，18.03),P<0.001〕；提示后者同质(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为11.27〔95%CI(5.65，22.48),P<0.001〕；二者合并后通过异质性检验，提示同质(I2=36.0%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕。

2.4MMP-2表达与骨肉瘤患者预后(肺转移、软组织浸润)的关系15篇文献对有无肺转移骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示异质(I2=72.1%，P<0.10)，采用随机效应模型，合并OR值为4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001，见图3〕。4篇文献对有无软组织浸润骨肉瘤组织中MMP-2的表达进行了比较，通过异质性检验，提示同质(I2=22.1%，P>0.10)，采用固定效应模型，合并OR值为5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001，见图4 〕。

2.5发表偏倚骨肉瘤组与良性骨肿瘤组中MMP-2表达比较研究中，漏斗图检验提示存在发表偏倚，Begg检验结果显示：Z=0.09，P=0.347；Egger检验结果显示：t=5.18，P=0.001；剪补后OR值为61.15〔95%CI(32.18,90.13)，P<0.001〕；敏感性分析显示去除任一项研究不影响总体临床趋势，说明结果真实可信(见图5)。有无肺转移组骨肉瘤组织中MMP-2表达比较研究中，漏斗图提示存在发表偏倚，Begg检验结果显示：Z=4.06，P<0.001；Egger检验结果显示：t=4.46，P=0.043；剪补后OR值为1.76〔95%CI(1.45，2.08)，P=0.001〕；敏感性分析显示去除任一研究后，不影响其临床趋势，因而统计结果可信(见图6)。其他临床病理特征对比研究中漏斗图对称，提示无明显发表偏倚。

表1　纳入文献的基本特征

注：P=MMP-2阳性，N=MMP-2阴性，OS+IC=成骨型骨肉瘤+成软骨型骨肉瘤，OT=其他类型骨肉瘤，ST=肿瘤旁组织，Bo=良性骨肿瘤，MMP-2=基质金属蛋白酶2；-代表无此数据

图2　MMP-2在骨肉瘤组与对照组中表达的Meta分析森林图

3　讨论

骨肉瘤恶性程度高，发病年龄轻，肺转移出现早，预后差，外科术后生存质量差，因而是严重威胁患者生存的重要疾病[13]。尽管近年来随着医疗技术的进步，骨肉瘤患者的5年生存率从20%上升到50%～60%，但仍有70%～80%的患者不可避免地死于因化疗耐药导致的肺转移[2-3]。在分子水平对骨肉瘤的侵袭、转移进行研究及进行干预治疗，有助于攻克骨肉瘤化疗耐药性、转移率高等重要问题，对改善骨肉瘤患者预后至关重要。MMP-2是近年来肿瘤研究的重要分子[5-6]。多项Meta分析表明，MMP-2在胃癌[29]、大肠癌[30]、乳腺癌[31]组织中高表达，是影响患者临床预后的重要不良因素。然而，MMP-2在骨肉瘤患者预后中的作用仍存在争议。

本Meta分析显示，与良性骨肿瘤相比，骨肉瘤组织中MMP-2表达水平明显升高，是其27.07倍，有明显差异；同时，高外科Ennecking分期、合并肺转移及软组织浸润的骨肉瘤组织中MMP-2呈高表达，提示骨肉瘤组织中MMP-2高表达增加骨肉瘤的转移、侵袭风险，是影响骨肉瘤患者临床预后的不良因素。本Meta分析亦显示，骨肉瘤与肿瘤旁组织中MMP-2表达无明显差异，这可能与骨肉瘤恶性程度高，早期即有软组织侵犯有关，因此在设计相关临床试验的同时，应选用良性骨肿瘤而非骨肉瘤周围软组织作为阴性对照，以避免临床试验结果无法解释的问题。与大部分临床研究结果[32]相仿，本Meta分析还显示MMP-2表达水平在骨肉瘤患者其他临床特征，如性别、年龄、病理分型、发病部位中无明显差异。骨肉瘤患者临床特征与MMP-2表达的相关性有待进一步临床试验证实。

通过Meta分析，WEN等[32]认为骨肉瘤组织中MMP-2过表达是骨肉瘤患者预后不良的重要影响因素。本Meta分析结论与其大致相仿，但入选文献数目是其4倍(20∶5)，入组骨肉瘤病例数是其3倍(942:297)。更多的入选文献和病例数，有助于进一步明确MMP-2在骨肉瘤患者预后中的预测价值，可信度更高。另外，本Meta分析入选文献表明MMP-2高表达骨肉瘤组织中基质金属蛋白酶9(MMP-9)、存活素(survivin)、细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)、血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、环氧合酶2(COX-2)、白细胞分化抗原147(CD147)、caveolin-1高表达，而RECK基因和PTEN基因及基质金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)低表达，提示在骨肉瘤侵袭转移过程中，有众多的分子参与这一过程，形成错综复杂的分子网络，并在骨肉瘤的侵袭转移中发挥了重要作用。将MMP-2与其他分子联合，有可能取得更好的骨肉瘤预后预测效果[13]。

图3　MMP-2在有无肺转移骨肉瘤组织中表达的Meta分析森林图

图4　MMP-2在有无软组织浸润骨肉瘤组织中表达的Meta分析森林图

图5　MMP-2在骨肉瘤组与良性骨肿瘤组中表达的敏感性分析图

本研究也存在局限性：(1)入选Meta分析的文献数和病例数仍较少，文献NOS评分中位数仅为5.5分，文献质量有待提高；(2)入选文献绝大多数为中文文献，唯一的1篇英文文献也来自日本，因而本研究入选人群主要为亚太人群，不能反映世界范围MMP-2与骨肉瘤的关系；(3)入选Meta分析的文献中MMP-2阳性的免疫组化截值大多数基于个人经验，为5%～25%，免疫组化抗体水平大部分文献未交待，影响了Meta分析效力及结果可信度；(4)本研究存在Meta共同需要面对的问题，就是阳性结果文献更容易被期刊杂志接收而大量阴性结果研究被延迟或不能发表，继而产生文献发表偏倚，影响了部分临床结果的阐述；(5)本研究入选文献全部为回顾性研究，且大部分文献未阐述患者生存及随访情况，因此，进一步多中心、大样本、同质性好的前瞻性随机对照研究有助于验证本Meta分析结论。

图6　MMP-2在有无肺转移骨肉瘤组织中表达的敏感性分析图

综上所述，MMP-2与骨肉瘤恶性程度、肺转移、软组织浸润密切相关，是影响骨肉瘤预后的重要因素。随着更多MMP-2与骨肉瘤预后关系的研究深入，MMP-2高表达在骨肉瘤中的预测价值将得到更多的认同。MMP-2干预治疗将有可能成为骨肉瘤个性化精准治疗的重要方法。本Meta分析结果尚有待更多研究进一步证实。

作者贡献：王青松负责文章撰写；尹旭、徐文硕、金宝城负责文献检索；吴建龙、文颂负责数据分析；俞炎平、王荣升负责文献查阅，课题指导。

本文无利益冲突。

[1]SHAIKH A B,LI F,LI M,et al.Present advances and future perspectives of molecular targeted therapy for osteosarcoma[J].Int J Mol Sci,2016,17(4):e506.DOI:10.3390/ijms17040506.

[2]ISAKOFF M S,BIELACK S S,MELTZER P,et al.Osteosarcoma:current treatment and a collaborative pathway to success[J].J Clin Oncol,2015,33(27):3029-3035.DOI:10.1200/JCO.2014.59.4895.

[3]ANDERSON M E.Update on survival in osteosarcoma[J].Orthop Clin North Am,2016,47(1):283-292.DOI:10.1016/j.ocl.2015.08.022.

[4]BISHOP M W,JANEWAY K A,GORLICK R.Future directions in the treatment of osteosarcoma[J].Curr Opin Pediatr,2016,28(1):26-33.DOI:10.1097/MOP.0000000000000298.

[5]BJORNLAND K,FLATMARK K,PETTERSEN S,et al.Matrix metalloproteinases participate in osteosarcoma invasion[J].J Surg Res,2005,127(2):151-156.

[6]LOUKOPOULOS P,MUNGALL B A,STRAW R C,et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 involvement in canine tumors[J].Vet Pathol,2003,40(4):382-394.

[7]曾志青，刘洪.巨噬细胞移动抑制因子和基质金属蛋白酶2在胶质瘤组织中的表达及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(7)：44-45，53.

ZENG Z Q,LIU H.Expression of macrophage migration inhibitory factor and matrix metalloproteinase 2 in glioma tissue and its clinical significance[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2014,22(7):44-45,53.

[8]姜良德，田跃，宋有鑫.MMP-2在骨肉瘤组织中的表达及临床意义[J].承德医学院学报，2009，26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

JIANG L D,TIAN Y,SONG Y X.Study on the expression of MMP-2 in osterosarcoma and its clinical significance[J].Journal of Chengde Medical College,2009,26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

[9]彭挺生，丘钜世，吴惠茜，等.基质金属蛋白酶-2,9及其抑制剂在骨肉瘤中表达的意义[J].中山大学学报(医学科学版)，2003，24(2):132-135，204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

PENG T S,QIU J S,WU H Q,et al.The expression and significance of matrix metalloproteinase-2,9 and their inhibitors in osteosarcoma[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2003,24(2):132-135,204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

[10]王江,陈安民,郭风劲,等.骨肉瘤中基质金属蛋白酶-2,VEGF的表达及微血管密度之间的关系[J].中国中医骨伤科杂志,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

WANG J,CHEN A M,GUO F J,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2 expression,vascular endothelial growth factor(VEGF) expression and microvessel density(MVD) in osteosarcoma[J].Chinese Journal of Traditional Medical Traumatology & Orthopedics,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

[11]傅培荣，李书忠，李萍.Survivin、MMP-2、p53蛋白在骨肉瘤中的表达及临床意义[J].山东医药，2010,50(19):49-50.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2010.19.019.

[12]吴翮,杨传民,董缮,等.RECK及MMP-2在骨肉瘤组织中的表达及意义[J].齐鲁医学杂志,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

WU H,YANG C M,DONG S,et al.Expression and significance of reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs and martrix metalloproteninase-2 in osterosarcoma[J].Medical Journal of Qilu,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

[13]COOK D A,REED D A.Appraising the quality of medical education research methods:the Medical Education Research Study Quality Instrument and the Newcastle-Ottawa Scale-Education[J].Acad Med,2015,90(8):1067-1076.DOI:10.1097/ACM.0000000000000786.

[14]UCHIBORI M,NISHIDA Y,NAGASAKA T,et al.Increased expression of membrane-type matrix metalloproteinase-1 is correlated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Int J Oncol,2006,28(1):33-42.

[15]郭峰,王臻,李继庆,等.基质金属蛋白酶-2,9及细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与骨肉瘤患者性别、年龄、预后的关系[J].中国临床康复,2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

GUO F,WANG Z,LI J Q,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2,matrix metalloproteinase-9,extracellular matrix metalloproteinase inducer with sex,age and prognosis of patients with osteosarcoma[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

[16]解思信,李书忠,赵作雨,等.MMP-2、PTEN在骨肉瘤组织中的表达及临床意义[J].青岛大学医学院学报，2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

XIE S X,LI S Z,ZHAO Z Y,et al.Expression of MMP-2 and PTEN in osteosarcoma[J].Acta Academiae Medicinae Qingdao Universitatis,2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

[17]李开华,蔡宣松,梅炯,等.基质金属蛋白酶-2在骨肉瘤中的表达及其意义[J].肿瘤防治研究,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

LI K H,CAI X S,MEI J,et al.Expression and significance of matrix metalloproteinase-2 in osteosarcoma[J].Cancer Research on Prevention and Treatment,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

[18]李伟栩,叶招明,杨迪生,等.骨肉瘤与血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶2、9表达的相关性研究[J].浙江医学,2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

LI W X,YE Z M,YANG D S,et al.The expression of vascular endothelial growth factor,matrix metalloproteinases 2,9 in osteosarcoma[J].Zhejiang Medical Journal,2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

[19] 商冠宁,王玉名,郑珂,等.MMP-2、TIMP-2在骨肉瘤侵袭转移中的作用[J].实用肿瘤学杂志,2007,21(3):218-220.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

SHANG G N,WANG Y M,ZHENG K,et al.The function of MMP-2 and TIMP-2 in the invasion and metastasis of osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2007,21(3):218-220.DOI：10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

[20]唐昭军,肖纳新.caveolin-1、P53及MMP-2在骨肉瘤中的表达及其意义[J].安徽医药,2009,13(9):1054-1056.

[21]徐建达,施鑫,吴苏稼,等.RECK、MMP-2在骨肉瘤中的表达及其临床意义[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

XU J D,SHI X,WU S J,et al.Expression and clinical significance of RECK and MMP-2 in osteosarcoma[J].Chinese Clinical Oncology,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

[22]云文科,赵子会,王瑞铎,等.骨肉瘤中MMP-2和PCNA表达的意义及相关关系[J].武警医学,2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

YUN W K,ZHAO Z H,WANG R D,et al.Significance and relationships of expressions of MMP-2 and PCNA in osteosarcoma[J].Medical Journal of the Chinese People′s Armed Police Forces,2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

[23]周钱宏，刘爱东.骨肉瘤组织中MMP-2、MMP-9的表达及意义[J].山东医药，2009，49(14):35-36.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2009.14.015.

[24]周忠，汪阳，黄杰，等.基质金属蛋白酶2在骨肉瘤临床预后中的临床意义[J].宁夏医科大学学报，2015，37(5):575-578.DOI:10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.05.028.

[25]祝勇，池永龙，王岩峰，等.骨肉瘤组织中环氧合酶-2和基质金属蛋白酶-2的表达及其意义[J].实用肿瘤学杂志，2005，19(2):91-94.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2005.02.004.

ZHU Y,CHI Y L,WANG Y F,et al.Study of expression and their relationship of COX-2 and MMP-2 in osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2005,19(2):91-94.DOI:10.3969/ j.issn.1002-3070.2005.02.004.

[26]崔阳.骨肉瘤组织中CD147、MMP-2的表达和意义[D].承德：承德医学院，2014.

[27]叶笃.MMP-2与VEGF在骨肉瘤组织中的表达与临床病理指标的关系及二者相关性[D].呼和浩特：内蒙古大学，2014.

[28]郑铁钢.MMP-2和TIMP-2表达与骨肉瘤侵袭转移关系的研究[D].郑州：郑州大学，2002.

[29]YANG T F,GUO L,WANG Q.Meta-analysis of associations between four polymorphisms in the matrix metalloproteinases gene and gastric cancer risk[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(3):1263-1267.

[30]SHI M,YU B,GAO H,et al.Matrix metalloproteinase 2 overexpression and prognosis in colorectal cancer:a meta-analysis[J].Mol Biol Rep,2013,40(1):617-623.DOI:10.1007/s11033-012-2100-3.

[31]CHEN Y,WANG X,CHEN G,et al.The impact of matrix metalloproteinase 2 on prognosis and clinicopathology of breast cancer patients:a systematic meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(3):e0121404.DOI:10.1371/journal.pone.0121404.

[32]WEN X,LIU H,YU K,et al.Matrix metalloproteinase 2 expression and survival of patients with osteosarcoma:a meta-analysis[J].Tumour Biol,2014,35(1):845-848.DOI:10.1007/s13277-013-1116-1.

(本文编辑：崔沙沙)

Relationship between High Expression of Matrix Metalloproteinase 2 and Prognosis of Osteosarcoma:A Meta-analysis

WANGQing-song,YINXu,XUWen-shuo,JINBao-cheng,WUJian-long,WENSong,YUYan-ping,WANGRong-sheng.SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China

Correspondingauthor:XUWen-shuo,SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the relationship between the high expression of matrix metalloproteinase 2(MMP-2) and the prognosis of osteosarcoma.MethodsBased on computer retrieval of PubMed,EMbase,Cochrane,China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Data Knowledge Service Platform,related clinical researches that had been published from the time of database foundation to November 2015 were collected with the limited languages of Chinese and English.Literature selection were in accordance with the inclusion and exclusion criteria,evaluated its quality and extracted data.A meta-analysis is made by STATA 12.0 software to calculate theOR(95%CI) relationship between the high expression of MMP-2 and the prognosis of osteosarcoma,and publication bias test and sensitivity analysis were also performed.Results20 clinical researches and 1 180 subjects were included,of which 658 patients with MMP-2 positive osteosarcoma,284 with MMP-2 negative osteosarcoma,45 with MMP-2 positive benign bone tumor and tumor adjacent tissues，and 193 with MMP-2 negative benign bone tumor and tumor adjacent tissues.The results of meta-analysis showed as follows:MMP-2 expression of osteosarcoma was significantly higher than that of the benign bone tumor withORvalue of 27.07〔95%CI(8.12，90.31),P=0.001〕;the high expression of MMP-2 was related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and theORvalues was 7.54〔95%CI(4.38，13.00),P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34),P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80),P<0.001〕 respectively;there was no significant relations between the expression level MMP-2 and gender,age,pathological type and site of the osteosarcoma patients,and theORvalue was 1.06〔95%CI(0.90,1.24),P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43),P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95),P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65),P=0.885〕 respectively.Sensitivity analysis indicated that the statistical results were credible.ConclusionHigh expression of MMP-2 is related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and high expression of MMP-2 is an important negative factor of osteosarcoma.Further large-scale clinical trials will help to confirm the thesis results.

Osteosarcoma;Matrix metalloproteinase 2;Prognosis;Meta-analysis

国家自然科学基金青年科学基金项目(81401460)；江西省自然科学基金资助项目(20151522070010、20151122070030)；江西省卫计委课题(20155294)；浙江省医药卫生科研基金(2012KYB026)

067100河北省承德市中心医院骨二科(王青松，徐文硕，金宝城，王荣升)，院感科(尹旭)，病理科(吴建龙)；江西省南昌大学第二附属医院影像中心(文颂)；浙江省肿瘤医院介入科(文颂，俞炎平)；

徐文硕，067100河北省承德市中心医院骨二科；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

R 738.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.024

2016-04-07；

2016-07-12)