抗丙肝药物维拉帕维的合成

王鹏鹏, 李　亮, 付明伟, 葛　敏*

(1. 南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京　210009；2. 南京友杰医药科技有限公司，江苏 南京　210009)



·制药技术·

抗丙肝药物维拉帕维的合成

王鹏鹏1, 李亮1, 付明伟2, 葛敏1*

(1. 南京工业大学 生物与制药工程学院 材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京210009；2. 南京友杰医药科技有限公司，江苏 南京210009)

以7-羟甲基-1-四氢萘酮和1-溴-4-氯-苯甲醛为起始原料，经14步反应合成了抗丙肝新药维拉帕维——甲基(2S)-1- 【(2S,5S)-2-【9-{2-[(2S,4S)-1-(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异色烯[4′,3′ ∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基】 -3-甲基-1-氧丁烷-2-基】氨基甲酸酯，总产率10.14%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

7-羟甲基-1-四氢萘酮; 1-溴-4-氯-苯甲醛; 抗丙肝药物; 维拉帕维; 药物合成

丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要病因。NS5B位于前体多聚蛋白的羧基末端，由1 773个碱基编码的591个氨基酸构成，分子量约65 kD，是一种依赖RNA的核心聚合酶，在HCV复制过程中起关键作用[1-2]。以NS5B蛋白作为抗病毒药物靶标，研发新型抗病毒药物，是抗HCV药物研究的热点。

Chart 1

Scheme 1

缩合咪唑基咪唑类抑制剂对HCV NS5B具有良好的抑制作用。其中吉利德公司研发的抗HCV药物维拉帕维，化学名为甲基{(2S)-1- [(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基] -1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基] -3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(1, Chart 1)，对3型HCV有显著疗效。吉利德公司合成1的方法为：以1-溴-2(溴甲基)-4-氯苯和7-羟基-1-四氢萘酮(3)为起始原料，先通过取代和分子内碳氢活化关环制得主环片段，经偶联与溴化后，再依次接入取代脯氨酸支链，最后经关环、氧化等反应合成1，总产率8.18%。该方法总产率较低，原料获取困难，成本较高[3-7]。

本文以7-羟甲基-1-四氢萘酮(2)和1-溴-4-氯苯甲醛(4)为起始原料，经14步反应合成了1(Scheme 1), 总产率10.14%，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。该方法操作较简单，尤其在合成3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并色烯-8(9H)-酮(8)的偶联反应中[8-9]，用Pd(OAc)2替代了Pd(OPiv)2，降低了成本，为该类药物的放大合成提供了借鉴。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1100型LC/MS液相色谱质谱联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 7-羟基-1-四氢萘酮(3)的合成[10-11]

在反应瓶中加入2 300 g(1.702 mol),甲苯2 L和三氯化铝4.256 mol，搅拌下回流反应4 h。冷却至室温，加水(600 mL)淬灭反应，析出固体，抽滤，滤饼用水(1 L)打浆，抽滤，滤饼恒温干燥得淡黄色固体3 271 g，产率98.2%；1H NMRδ: 9.56(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.96(d,J=2.8 Hz, 1H), 2.81(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.50～2.54(m, 2H), 1.98(t,J=6.0 Hz, 2H)。

(2) 2-溴-5-氯-苯甲醇(5)的合成[12]

在反应瓶中加入4 20.0 g(91.0 mmol)和无水甲醇304 mL，于0 ℃分批加入硼氢化钠1.7 g(45.5 mmol)，加毕，于室温反应1 h。加入冰水(60 mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，残余物抽滤，滤饼干燥得白色固体5 19.7 g，产率97.0%；1H NMRδ: 7.60(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(d,J=2.8 Hz, 1H), 5.61(t,J=5.2 Hz, 1H), 4.48(d,J=5.2 Hz, 2H)。

(3) 1-溴-2-(氯甲基)-4-氯苯(6)的合成[13-15]

在反应瓶中加入5 5.0 g(22.6 mmol),二氯甲烷15 mL和一滴DMF，搅拌下于0 ℃滴加二氯亚砜3.1 g(26.2 mmol)，滴毕，回流反应过夜。减压蒸除溶剂，残余物加水(20 mL)稀释，用二氯甲烷(12 mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色液体6 5.1 g，产率94.0%；1H NMRδ: 7.75(s, 1H), 7.70(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.39(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.79(s, 2H)。

(4) 7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(7)的合成

在反应瓶中加入DMF 12 mL, 3 2.0 g(12.33 mmol)和6 3.1 g(12.95 mmol)，搅拌使其溶解；加入碳酸钾3.4 g(24.66 mmol)，于室温反应过夜。加水(200 mL)稀释，用乙酸乙酯(120 mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，加入石油醚打浆，抽滤，滤饼干燥得黄色固体7 4.0 g，产率89.0%；1H NMRδ: 7.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38～7.43(m, 2H), 7.32(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.26(dd,J=2.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 2.89(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.99～2.05(m, 2H); ESI-MSm/z: 387.3{[M+Na]+}。

(5) 3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(8)的合成

氮气保护下，在反应瓶中依次加入醋酸钯61 mg(0.27 mmol),三(4-氟苯基)磷化氢86 mg(0.27 mmol),特戊酸168 mg(1.64 mmol),碳酸钾2.3 g(16.40 mmol)，二甲基乙酰胺27 mL和7 2.0 g(5.47 mmol)，搅拌下于65 ℃反应2 h。经硅胶柱层析[洗脱剂A：V(石油醚) ∶V(二氯甲烷)=2 ∶1]纯化得白色固体8 1.3 g，产率83.0%；1H NMRδ: 7.95(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.50(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.14(s, 2H), 2.94(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.57～2.60(m, 2H), 2.04(t,J=6.0 Hz, 2H); ESI-MSm/z: 285.4{[M+H]+}。

(6) 3-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(9)的合成

氮气保护下，在反应瓶中依次加入醋酸钯859.0 mg(3.83 mmol),乙烯三氟硼酸钾15.4 g(114.84 mmol), 2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(S-PhOS) 3.1 g(7.65 mmol), 8 21.8 g(76.56 mmol),丙醇218 mL和碳酸钾31.7 g(229.68 mmol)，回流反应3.5 h。减压蒸除丙醇，残余物加水(60 mL)稀释，用乙酸乙酯(40 mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得黄色固体9 19.6 g，产率92.0%；1H NMRδ: 7.90(t,J=8.2 Hz, 2H), 7.55(dd,J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.77(m, 1H), 5.93(d,J=17.6 Hz, 1H), 5.34(d,J=11.2 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 2.95(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.05(m, 2H); ESI-MSm/z: 277.4{[M+H]+}。

(7) 2-溴乙羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(10)的合成

在单口瓶中依次加入9 1.0 g(3.62 mmol), THF 7 mL和DMSO 7 mL，氮气保护下，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)666.0 mg(3.76 mmol)和水(3.5 mL)，搅拌下于室温反应30 min。加水(6 mL)稀释，用乙酸乙酯(4 mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂B:V(甲醇) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶49]纯化得黄色固体10 1.2 g，产率88.9%；1H NMRδ: 7.90(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(s, 2H), 5.92(d,J=4.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 4.85(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.95(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.06(m, 2H); ESI-MSm/z: 373.4{[M+H]+}。

(8) 2-溴乙酰基-10,11-二氢-5H-二苯并[c,g] 色烯-8(9H)-酮(11)的合成

在反应瓶中加入10 1.0 g(2.68 mmol )和二氯甲烷14 mL，搅拌使其溶解；加入活性MnO21.9 g(21.43 mmol)，于室温反应过夜。抽滤，滤饼用二氯甲烷(4×6 mL)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得黄色固体11 905 mg，产率90.9%；1H NMRδ: 8.09(dd,J=8.0 Hz, 9.6 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.39(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.96(s, 2H), 2.98(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.61(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.06(m, 2H); ESI-MSm/z: 393.3{[M+Na]+}。

(9) (4S)-1-叔-丁基2-[2-氧-2-(8-氧-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基)乙基]4-(甲氧基甲基)吡啶烷-1,2-二羧酸酯(13)的合成[6-7]

在反应瓶中依次加入11 10.0 g(26.9 mmol), (2S,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸(12) 7.0 g(26.9 mmol), 2-甲基-四氢呋喃90 mL和Cs2CO34.4 g(13.5 mmol)，于室温反应。加水(60 mL)稀释，用二氯甲烷(2×35 mL)萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂C:V(乙酸乙酯) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1]纯化得黄色固体13 10.35 g，产率70.0%；1H NMRδ: 8.11(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.03(m, 2H), 7.96(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 5.49～5.61(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.35(t,J=7.8 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.34(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.61(m, 2H), 2.46～2.50(m, 2H), 2.06(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.70～1.90(m, 1H), 1.40(d,J=12.8 Hz, 9H); ESI-MSm/z: 572.7{[M+Na]+}。

(10) (2S,4S)-2-[2-(9-溴-8-氧-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基)-2-氧乙基]1-叔-丁基4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(14)的合成

在反应瓶中加入13 10.3 g(18.7 mmol),二氯甲烷125 mL,甲醇62 mL和三溴吡啶4.9 g(15.3 mmol)，搅拌下于室温反应。加水(60 mL)稀释，减压蒸除溶剂，残余物加水(60 mL)稀释，用DCM(40 mL)萃取，有机相依次用1 mol·L-1盐酸，饱和NaHCO3溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体14粗品，直接用于下一步反应；1H NMRδ: 8.13(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.06(m, 2H), 7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 5.40～5.70(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.06(t,J=3.6 Hz, 1H), 4.35(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(dd,J=1.6 Hz,J=11.6 Hz, 1H), 3.34(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.03～3.20(m, 3H), 2.60～2.70(m, 2H), 2.30～2.50(m, 2H), 1.70～1.90(m, 1H), 1.40(d,J=12.8 Hz, 9H); ESI-MSm/z: 628.6{[M+H]+}。

(11) (2R,4R)- 1-叔-丁基2-【2-【9-{(2S,5S)-1-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-5-甲基吡咯烷-2-羰基氧}-8-氧-8,9,10,11-四氢-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基】-2-氧乙基】4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(16)的合成[6-7]

在反应瓶中加入14 9.19 g(32.09 mmol)和2-甲基-四氢呋喃70 mL，搅拌使其溶解；加入Cs2CO34.87 g(14.96 mmol), (2S,5S)-1-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(15)11.75 g(18.70 mmol)，于50 ℃反应2 h。冷却至室温，加水(40 mL)稀释，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取，有机相依次用水和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂D:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇)=2 ∶1]纯化得黄色固体16 14.04 g，产率90.0%；1H NMRδ: 8.12(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.38(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.40～5.70(m, 3H), 5.25(s, 2H), 4.60～4.70(m, 1H), 4.30～4.50(m, 2H), 3.80～4.00(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.50～3.70(m, 4H), 3.30～3.40(m, 2H), 3.25(s, 4H), 3.00～3.20(m, 2H), 2.47～2.50(m, 2H), 2.00～2.47(m, 5H), 1.99(m, 1H), 1.70～1.90(m, 2H), 1.36(d,J=13.2 Hz, 9H), 1.27(m, 3H), 0.91(m, 6H); ESI-MSm/z: 835.0{[M+H]+}。

(12) 叔-丁基(2S,4S)-2-【5-【2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1,4,5,11-四氢异色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-9-基】-1H-咪唑-2基】-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(17)的合成

在反应瓶中加入16 10.0 g(12.0 mmol), NH4OAc 48.6 g(630 mmol)和混合溶剂[V(甲苯) ∶V(2-甲氧基乙醇)=10 ∶1]120 mL中，于100 ℃反应。冷却至室温，加水(60 mL)稀释，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：D)纯化得黄色固体17 7.96 g，产率84.0%；1H NMRδ: 7.80～7.40(m, 4H), 7.28～7.18(m, 2H), 5.50～5.35(m, 1H), 5.30～5.20(m, 1H), 5.09～5.20(m, 2H), 4.40～4.15(m, 1H), 4.00～3.85(m, 2H), 3.85～3.72(m, 1H), 3.72～3.50(m, 2H), 3.50～3.32(m, 4H), 3.20～2.90(m, 3H), 2.70～2.50(m, 2H), 2.40～2.37(m, 1H), 2.20～1.90(m, 2H), 1.90～1.80(m, 1H), 1.80～1.60(m, 3H), 1.60～1.47(m, 4H), 1.47～1.32(m, 2H), 1.32～1.23(m, 3H), 1.23～1.21(m, 2H), 1.21～1.05(m, 3H), 1.05～0.91(m, 2H), 0.91～0.84(m, 3H); ESI-MSm/z: 795.0{[M+H]+}。

(13) 叔-丁基(2S,4S)-2-【5-【2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1,11-二氢异色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-9-基】-1H-咪唑-2基】-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(18)的合成

在反应瓶中加入17 8.0 g(10.1 mmol)和二氯甲烷33.0 mL，搅拌使其溶解；加入活性MnO28.7 g(100.8 mmol)，反应过夜。加入甲醇(200 mL)稀释，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:D)纯化得黄色固体18 5.2 g，产率65.0%；1H NMRδ: 13.30～13.00(s, 1H), 8.40～7.00(m, 9H), 5.60～4.60(m, 6H), 4.50～4.10(m, 2H), 3.90～3.23(m, 10H), 2.70～1.60(m, 7H), 1.51(s, 5H), 1.40～0.90(m, 13H); ESI-MSm/z: 792.8{[M+H]+}。

(14) 1的合成

在反应瓶中加入18 5.0 g(6.31 mmol)和二氯甲烷20 mL，搅拌使其溶解；加入4 mol·L-1盐酸-甲醇12.62 mmol，于室温反应0.5 h。减压蒸除溶剂，残余物加入(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(19)1.4 g(6.95 mmol), (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)2.9 g(6.95 mmol), DMF 21 mL和二异丙基乙胺11 mL(63.10 mmol)，于室温反应0.5 h。加水(60 mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，有机相依次用饱和碳酸钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:D)纯化得黄色固体1 3.3 g，产率60.0%；1H NMRδ: 8.50～6.90(m, 13H), 5.80～4.92(m, 5H), 4.50～2.80(m, 16H), 2.80～1.80(m, 7H), 1.70～1.50(m, 2H), 1.40～0.87(m, 8H); ESI-MSm/z: 884.1{[M+H]+}。

2　结果与讨论

8是合成1的关键中间体，以2和4为原料，经脱甲基、硼氢化钠还原、氯化、缩合和偶联5步反应制得8。与文献[6-7]方法相比，该方法具有原料易得，操作简单等优点。在制备8的过程中，最大的亮点为：用Pd(OAc)2替代了Pd(OPiv)2，显著降低了生产成本，单步产率较高(83%)。此外，我们还发现，反应温度由100 ℃[6-7]降低至65 ℃，可有效防止产生二聚杂质，提高产率。

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Synthesis of Anti-Hepatitis C Drug Velpatasvir

WANG Peng-peng1,LI Liang1,FU Ming-wei2,GE Min1*

(1. State Key Laboratory of Materials-Oriented Chemical Engineering, College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing University of Technology, Nanjing 210009, China； 2. Acesys PharmaTech Inc, Nanjing 210009, China)

An anti-hepatitis C drug(Velpatasvir), methyl(2S)-1-【(2S,5S)-2-【9-{2-[(2S,4S)-1-(2R)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-2-phenylacetyl-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl}-1,11-dihydroisochromeno[4′,3′ ∶6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-2-yl-5-methylpyrrolidin-1-yl】-3-methyl-1-oxobutan-2-yl】carbamate, was synthesized by a fourteen-step reaction, using 7-hydroxymethyl-1-tetralone and 1-bromo-4-chlorine-benzaldehyde as the starting materials. The total yield was 10.14% and the structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS．

7-hydroxymethyl-1-tetralone; 1-bromo-4-chlorine-benzaldehyde; anti-hepatitis C drug; Velpatasvir; drug synthesis

2016-01-12;

2016-06-29

国家自然科学基金资助项目(21072094/B0206)

王鹏鹏，男，汉族，安徽蚌埠人，硕士研究生,主要从事药物合成的研究。

通信联系人： 葛敏，博士，教授， E-mail: minge88@gmail.com

O626.2; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16020