相转移催化合成2-苯基喹啉衍生物

谢庭辉, 蒋筱莹, 谢媛媛

(浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州　310014)



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相转移催化合成2-苯基喹啉衍生物

谢庭辉, 蒋筱莹, 谢媛媛*

(浙江工业大学 药学院 绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州310014)

以喹啉(1)和取代苯肼(2a～2d)为原料，K2S2O8为引发剂，TBAB为相转移催化剂，乙腈为溶剂，经自由基反应合成了4个2-苯基喹啉化合物(3a～3d, 3d为新化合物)，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。以3a的合成为模板反应，研究了引发剂，溶剂和反应温度对3收率的影响。结果表明：在最佳反应条件(1 1.0 mmol, 2 1.2 eq., K2S2O82.0 eq., TBAB 0.2 eq.,于室温反应4 h)下，3a～3d收率54%～72%。

2-苯基喹啉; 相转移催化; 自由基反应; 合成; 工艺优化

喹啉化合物是一类重要的杂环化合物，广泛应用于医药、染料和冶金等诸多领域[1-3]。尤其在医药领域，许多含喹啉骨架的化合物均表现出良好的抗疟疾、抗肿瘤、抗炎和抗精神分裂等药理活性[4-6]。此外，2-苯基喹啉衍生物还可与金属配位形成配合物，显示出良好的电化学性能[7]。

C—C偶联反应是有机合成反应的研究热点之一。该类反应大多需使用毒性较大的过渡金属作催化剂，反应温度较高。如采用格氏反应[8]，过渡金属催化的Suzuki偶联反应[9]及钴催化的交叉偶联反应[10]制备2-苯基喹啉类化合物。

为避免使用过渡金属催化剂，降低反应难度，本文以喹啉(1)和取代苯肼(2a～2d)为原料，K2S2O8为引发剂，TBAB为相转移催化剂，乙腈为溶剂，经自由基反应合成了4个2-苯基喹啉化合物(3a～3d, 3d为新化合物，Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。以3a的合成为模板反应，研究了引发剂，溶剂和反应温度对3收率的影响。结果表明：在最佳反应条件(1 1.0 mmol, 2 1.2 eq., K2S2O82.0 eq., TBAB 0.2 eq.,于室温反应4 h)下，3a～3d收率为54%～72%。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Varian Mercury Plus-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Trace DSQ FINNIGSH型和AGILENT 6210 TOF型质谱仪。

1，上海赢瑞化学科技有限公司；过硫酸钾、苯肼，阿拉丁公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.23a～3d的合成(以3a为例)

在单口烧瓶中加入1 129 mg(1 mmol), K2S2O8540 mg(2.0 eq.), TBAB 64 mg(0.2 eq.)和乙腈 5 mL，搅拌10 min；于室温滴加苯肼(2a)130 mg(1.2 eq.)的乙腈(10 mL)溶液，滴毕，反应4 h(TLC监测)。过滤，滤饼用乙腈洗涤，合并滤液和洗液，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶20]纯化得淡黄色固体3a。

用类似的方法合成淡黄色固体3b和黄色固体3c, 3d。

3a: 收率72%, m.p.84～85 ℃(85～86 ℃[11]);1H NMRδ: 8.24(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 8.15(d,J=7.6 Hz, 2H, ArH), 7.87(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.82(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.73(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.55～7.44(m, 4H, ArH);13C NMRδ: 157.1, 136.8, 129.6, 129.5, 129.3, 128.7(2C), 128.5, 127.5(2C), 127.3, 127.1, 126.2, 125.5, 118.9; ESI-MSm/z: 206{[M+H]+}。

3b： 收率66%, m.p.94～95 ℃(94～95 ℃[12]);1H NMRδ: 8.46(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 8.35～8.31(m, 2H, ArH), 8.14(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 8.06(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.80～7.76(m, 1H, ArH), 7.60(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.40～7.36(m, 2H, ArH);13C NMRδ: 162.9 (1JCF=244.9 Hz), 154.7, 147.0, 137.2, 134.7, 129.8, 129.2(3JCF=8.5 Hz, 2C), 128.6, 127.6, 126.6, 126.3, 118.4, 115.6(2JCF=21.3 Hz, 2C); ESI-MSm/z: 224{[M+H]+}。

3c： 收率63%, m.p.113～115 ℃(112～114 ℃[13]);1H NMRδ: 8.22(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.17(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12～8.10(m, 2H, ArH), 7.84～7.81(m, 2H, ArH), 7.74～7.71(m, 1H, ArH), 7.54～7.51(m, 1H, ArH), 7.49～7.47(m, 2H, ArH);13C NMRδ: 155.1, 146.5, 137.4, 130.0, 129.0, 128.9(2C), 128.7(2C), 128.4, 128.2, 127.1, 126.5, 125.9, 118.4; ESI-MSm/z: 240, 242 {[M+H]+}。

3d： 收率54%, m.p.91～93 ℃;1H NMRδ: 8.22～8.17(m, 2H, ArH), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.73(t,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.57～7.51(m, 2H, ArH), 7.43(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.38～7.29(m, 3H, ArH), 2.76(q,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 1.12(t,J=7.6 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 159.3, 152.4, 141.7, 136.3, 129.5, 129.3, 128.7, 128.5, 128.4, 127.0, 126.3, 126.2, 126.1, 125.5, 122.1, 26.7, 16.1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C17H15N{[M+H]+}234.127 7, found 234.126 8。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

以3a的合成为例，研究了引发剂，溶剂和反应温度对反应收率的影响，结果见表1。由表1可见，No.1～No.3为引发剂对收率的影响，以K2S2O8为引发剂，收率最高(No.3, 52%)。

表1　3a的合成条件优化*

*1 1 mmol，其余条件同1.2;a柱层析收率。

No.3～No.6为K2S2O8用量对收率的影响，当K2S2O8用量为2.0 eq.时，收率最高(No.5, 72%)。继续增加K2S2O8用量会导致1产生苯基自由基的速率过快，不能及时与2反应，导致收率下降。

No.5, No.7～No.9为溶剂对收率的影响，以THF, DMF和DMSO为溶剂时，反应时间较长，收率较低。以CH3CN为溶剂，反应时间较短(No.5, 4 h)，收率较高(No.5, 72%)。

No.5, No.10和No.11为反应温度对收率的影响。当反应温度为10 ℃时，反应7 h结束，3a收率仅49%(No.10)；当温度升至室温，3a收率提高至72%(No.5)；继续升高温度至50 ℃，反应2 h即结束，但收率仅60%(No.11)，这可能是因为温度过高导致2a分解所致。

综上，合成3a的最佳反应条件为：1 1.0 mmol, 2a 1.2 eq., K2S2O82.0 eq., TBAB 0.2 eq.，乙腈为溶剂，于室温反应4 h，收率72%。

2.2底物扩展

在最佳反应条件下，对底物进行了扩展，合成了3b～3d，收率54%～72%(Scheme 1)。由此可见，该反应有一定的适用性。

报道了一种合成2-苯基喹啉衍生物的方法。该方法操作简便，成本低廉，不使用有毒有害的过渡金属作催化剂，符合绿色化学理念。

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Phase-transfer Catalytic Synthesis of 2-Phenylquinoline Derivatives

XIE Ting-hui,JIANG Xiao-ying,XIE Yuan-yuan*

(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education,College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Four 2-phenylquinolines(3a～3d, 3d was new compound) were synthesized by radical reaction of quinoline(1) with phenylhydrazines(2a～2d), using K2S2O8as initiator, TBAB as phase-transfer catalyst and MeCN as solvent. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-ESI-MS. Effects of initiators, solvents and reaction temperature on yield of 3 were investigated, using synthesizing 3a as the template reaction. The yields of 3a～3d were 54%～72% under the optimum reaction conditions(1 1.0 mmol, 2 1.2 eq., K2S2O82.0 eq., TBAB 0.2 eq., reaction at rt for 4 h).

2-phenylquinoline; phase-transfer catalysis; radical reaction; synthesis; process improvement

2016-01-28；

2016-06-14

国家自然科学基金资助项目(21576239)

谢庭辉(1991-)，男，汉族，浙江台州人，硕士研究生，主要从事药物中间体绿色合成的研究。

通信联系人： 谢媛媛，教授， E-mail: xyycz@zjut.edu.cn

O625.6; O626.32

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16030