三乙烯二胺催化Michael加成对(E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯的立体选择性合成

冯　伟, 吴海波, 钱后俊, 王治明

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州　213164)



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三乙烯二胺催化Michael加成对(E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯的立体选择性合成

冯伟, 吴海波, 钱后俊, 王治明

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州213164)

以异丙醇为溶剂(或无溶剂)，采用三乙烯二胺(DABCO)催化的取代苯酚(或取代苄醇)与2-丁炔酸乙酯的Michael加成反应合成了14个(E)-β-芳氧基丙烯酸酯化合物(3a～3n, 3f～3n为新化合物)和3个烷氧基丙烯酸酯化合物(5a, 5b和5k, 5b和5k为新化合物)，收率分别为85%～99%和60%～68%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成为例，优化了合成3的反应条件。结果表明：在最优反应条件(DABCO为催化剂，异丙醇为溶剂，于25 ℃反应9 h)下，3a收率92%,E∶Z>99 ∶1。

2-丁炔酸乙酯; Michael加成; 三乙烯二胺催化; (E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯; 合成; 立体选择性

β-芳(烷)氧基丙烯酸酯及其衍生物是一类重要的医药中间体，常用于合成各类含氧杂环化合物，如呋喃[1]，苯并呋喃[2-4]，二氢异苯并呋喃[5]及色酮[6]类化合物等。此外，该类化合物在Stetter反应[7]和不对称催化加氢反应[8]中也有重要应用。其合成研究一直是有机合成的热点之一。目前，常用合成方法为：铜催化烯酸酯的氧芳基化反应[9]，Bronsted酸催化乙酰乙酸乙酯的氧烷基化反应[10]，过渡金属催化乙烯基卤代物的偶联反应[11]等。上述方法虽均有一定创新性，但存在反应时间较长，反应温度过高等缺点，工业化推广受到很大限制。2015年，Wan等[12]报道了一种以酚、酰氯和Wittig试剂为原料，通过铜催化多组分反应合成β-芳氧基丙烯酸酯化合物的新方法。该反应仍需高温条件，产物的立体选择性和收率均较低。

Scheme 1

因此，开发一种高收率，单一立体选择性，条件温和的合成β-芳氧基丙烯酸酯化合物的方法具有较大的实际意义。本文以异丙醇为溶剂(无溶剂)，采用三乙烯二胺(DABCO)催化的取代苯酚(取代苄醇)与2-丁炔酸乙酯的Michael加成反应合成了14个(E)-β-芳氧基丙烯酸酯化合物(3a～3n, 3f～3n为新化合物)和3个烷氧基丙烯酸酯化合物(5a, 5b和5k, 5b和5k为新化合物，Scheme 1)，收率分别为85%～99%和60%～68%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。以3a的合成为例，优化了合成3的反应条件。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker ARX-300/400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker micro TOF-Q III型质谱仪(CH3CN为溶剂)。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 3a～3n的合成(以3a为例)

在Schlenk管中加入苯酚(1a)94 mg(1.0 mmol), 2-丁炔酸乙酯134 mg(1.2 mmol), DABCO 6 mg(0.05 mmol)和异丙醇4 mL，搅拌下于25 ℃反应9 h(TLC跟踪)。依次加入饱和NaCl溶液(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]纯化得无色油状液体3a。

用类似的方法合成无色油状液体3b～3l和褐色固体3m, 3n。

3c： 收率98%;1H NMRδ: 7.84(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.40(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.05(dd,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.97(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.72(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 171.3, 167.4, 153.3, 140.1, 130.0, 127.6, 122.9, 96.4, 90.5, 59.8, 18.4, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3I+{[M+H]+}332.998 2, found 332.997 9。

3e： 收率92%;1H NMRδ: 7.09～6.95(m, 4H), 4.81(s, 1H), 4.08(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.9, 167.6, 160.2(d,J=242.9 Hz), 149.2(d,J=2.8 Hz), 123.1(d,J=8.5 Hz), 116.8(d,J=23.3 Hz), 96.2, 59.7, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3F+{[M+H]+}225.092 1, found 225.092 4。

3f： 收率95%;1H NMRδ: 7.38～7.33(m, 2H), 7.00～6.94(m, 2H), 4.84(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.5, 167.5, 152.0, 131.2, 130.2, 123.1, 96.7, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3Cl+{[M+H]+}241.062 6, found 241.062 7。

3g： 收率89%;1H NMRδ: 7.50(m, 2H), 6.91(m, 2H), 4.84(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.4, 167.5, 152.5, 133.2, 123.6, 118.8, 96.8, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3Br+{[M+H]+}285.012 1, found 285.012 0。

3h： 收率85%;1H NMRδ: 7.71～7.68(m, 2H), 6.80～6.77(m, 2H), 4.85(s, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.3, 167.5, 153.3, 139.2, 124.0, 96.8, 89.7, 59.8, 18.5, 14.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14O3I+{[M+H]+}332.998 2, found 332.998 4。

(2) 5a, 5b, 5k的合成(以5a为例)

在Schlenk管中加入苄醇(4a)108 mg(1.0 mmol), 2-丁炔酸乙酯134 mg(1.2 mmol)和DABCO 6 mg(0.05 mmol)，于80 ℃反应至终点(TLC跟踪)。依次加入饱和NaCl溶液(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得无色油状液体5a。

用类似的方法合成无色油状液体5b, 5k。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

以3a的合成为例，考察了溶剂、催化剂和反应时间对3a收率及立体构型的影响，结果见表1。

表1　3a的合成条件优化

a根据核磁结果判定;b1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。

表1为3a的合成条件优化结果。由表1可见，No.1～No.6为溶剂对收率和立体构型的影响，在乙醇中，E型产物比例最大(>32 ∶1, No.2)，在异丙醇(No.3)中，产率(92%)和E∶Z比例(>99 ∶1)均最高。No.7～No.12为催化剂对收率和立体构型的影响，以DABCO为催化剂，效果最好(No.11, No.12)， DBU作催化剂，立体选择性较好，但收率低于DABCO，且有不明副产物产生(No.7)。 No.3, No.11和No.12为反应时间对收率和立体构型的影响，反应时间为9 h，效果最好(No.3)。此外，我们还发现反应温度对该反应体系无明显影响，因此选择室温(25 ℃)为反应温度。

综上所述，合成3a的最佳反应条件为：DABCO为催化剂，异丙醇为溶剂，于25 ℃反应9 h，收率92%，E∶Z>99 ∶1。

2.2底物拓展

在最佳反应条件下进行底物拓展(Scheme 1)，结果显示：无论酚上带有供电子基团还是缺电子基团，反应收率均较高，E∶Z>99 ∶1，可认定为只有E型产物，反应立体选择性较高。我们也尝试用苄醇作亲核试剂与2-丁炔酸乙酯进行DABCO催化的Michael加成反应，也只有E型产物，但收率较低。

报道了一种通过三乙烯二胺催化的Michael加成反应合成(E)-β-芳(烷)氧基丙烯酸酯化合物的新方法。该方法具有收率高，立体选择性好，污染小，反应条件温和等优点，符合绿色化学的要求，具有一定的科研价值和应用前景。

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Stereoselective Synthesis of (E)-β-aryloxyl(alkyloxyl) Acrylates By DABCO-catalyzed Michael Addition

FENG Wei,WU Hai-bo,QIAN Hou-jun,WANG Zhi-ming

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Fourteen (E)-β-aryloxyl acrylates(3a～3n) and three (E)-β-alkyloxyl acrylates(5a, 5b, 5k) were synthesized by DABCO-catalyzed Michael addition of substituted phenols(or substited benzyl alcohols) with ethyl 2-butynoate ini-PrOH(or solvent-free conditions). Among them, 3f～3n, 5b and 5k were novel compounds. The yields of 3 and 5 were 85%～99% and 60%～68%, respectively. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI). The reaction conditions for synthesizing 3 were optimized based on synthesizing 3a. The results showed that the optimum conditions for synthesizing 3a were as follows: DABCO as catalyst,i-PrOH as solvent, reaction at 25 ℃ for 9 h. The yield andE∶Zof 3a were 92% and above 99 ∶1。

ethyl 2-butynoate; Michael addition; DABCO-catalysis; (E)-β-aryloxyl(alkyloxyl) acrylate; synthesis; stereoselectivity

2016-02-01;

2016-07-07

国家自然科学基金资助项目(21372033)； 江苏省高校自然科学研究重大项目(12KJA150002; 14KJA150002)； 江苏省青蓝工程项目

冯伟(1990-)，男，汉族，江苏泰州人，硕士研究生,主要从事有机合成的研究。

通信联系人： 王治明，教授，硕士生导师， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

O625.31

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16038