超声法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物

尹晓刚, 吴小云, 王　野, 陈治明, 陈　卓

(贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳　550001)



·快递论文·

超声法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物

尹晓刚, 吴小云, 王野, 陈治明, 陈卓*

(贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳550001)

以取代芳醛(1a～1h)，乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)为原料，MMT/CuCl2为催化剂，乙醇为溶剂，在超声条件下经Beginelli反应合成了8个3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4a～4h)，其结构经1H NMR和IR确证。以4a为例，分别采用单因素法和正交实验法研究了催化剂、溶剂、反应温度、超声时间和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]对4a产率的影响。结果表明：在最优反应条件(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超声15 min)下，4a产率88.4%。 MMT/CuCl2循环使用3次，产率基本不变。

3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物; Biginelli反应; 超声合成； 正交实验; 循环性能

3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4)具有良好的生理活性，如抗病毒、抗菌、抗癌、消炎、降血压等。此外，4作为钙离子通道拮抗剂，也有广泛应用[1-3]。4主要通过取代芳醛(1)、乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)的Biginelli反应合成[4]。该方法虽然操作简单，但反应时间较长(18 h)，产率较低(20%～50%)，强酸催化剂腐蚀性较强。

超声波可以在溶剂中产生空化效应，为有机反应提供特殊的反应环境，在缩短反应时间，降低能耗的同时，还可以有效的提高反应收率[5-8]。超声合成二氢嘧啶酮衍生物具有良好的效果，如丁欣宇[9]、孙淑琴[10]、廖德仲[11]、任凤兰[12]等利

Scheme 1

用超声化Biginelli反应，于75～90 ℃反应45～90 min，二氢嘧啶酮衍生物产率78%～98.4%。王勤等[13]研究了超声条件下，草酸催化合成二氢嘧啶酮衍生物的反应，收率78%～92%。以上方法虽然提高了产率，但存在催化剂用量较大，设备要求高，回收利用率低等缺点，亟需改进。

本文以1a～1h， 2和3为原料，MMT/CuCl2为催化剂，乙醇为溶剂，在超声条件下反应合成了4a～4h(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR确证。以4a为例，分别用单因素法和正交实验法研究了催化剂、溶剂、反应温度、超声时间和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]对4a产率的影响。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

X-6型显微熔点仪；ZF-I型三用紫外分析仪；AVANCE III型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；IS-5型红外光谱仪(KBr压片)；PS-40T型超声仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) MMT/MClx的制备(以MMT/ZnCl2为例)[14]

在反应瓶中加入ZnCl25.44 g和无水甲醇50 mL，搅拌使其溶解；加入MMT 10.00 g，于室温搅拌1 h。减压蒸除溶剂，残余物于120 ℃活化4 h得淡灰色固体MMT/ZnCl2，放入干燥器备用。

以AlCl3, CuCl2, FeCl3和NiCl2替代ZnCl2，用类似的方法制得淡灰色固体MMT/AlCl3,淡绿色固体MMT/CuCl2,铁红色固体MMT/FeCl3和淡绿色固体MMT/NiCl2。

(2) 4a～4h的合成(以4a为例)

搅拌下，在反应瓶中依次加入2 2 mol, 3 2 mol，苯甲醛(1a)2.4 mol， MMT/CuCl220 mol%和乙醇1 mL，于90 ℃超声15 min。冷却至室温，离心分离MMT/CuCl2，沉淀用少量二氯甲烷洗涤，收集合并上层清液及洗液，静置过夜。旋蒸除溶，残余物依次用冰水(5 mL)和50%冰乙醇(3×3 mL)洗涤，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色针状晶体产物4a。

用类似的方法合成白色晶体4b～4h。

4a: m.p.202～204 ℃(204～205 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 3.99(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.12(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.21～7.34(m, 5H, ArH), 7.73(s, 1H, NH), 9.20(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 117, 1 725, 1 700, 1 648, 1 222, 1 091, 757, 698 cm-1。

4b: m.p.205～208 ℃(205～206 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.95(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.05(d,J=0.8 Hz, 1H), 6.86～6.70(m, 4H, ArH), 7.69(s, 1H, NH), 9.15(s, 1H, NH); IRν: 3 246, 3 118, 2 920, 1 723, 1705, 1 648, 1 223, 1089, 788 cm-1。

4c： m.p.244～245 ℃(245～246 ℃[16]);1H NMRδ: 0.96(t,J=6.1 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.57(q,J=6.1 Hz, 2H), 5.45(d,J=0.5 Hz, 1H), 7.15～7.22(m, 4H, ArH), 7.21(s, 1H, NH), 9.01(s, 1H, NH); IRν: 3 219, 3 106, 2 966, 1 708, 1 689, 1 630, 1 224, 1 088, 816, 795 cm-1。

4d: m.p.223～225 ℃(224～226 ℃[15]);1H NMRδ: 0.99(t,J=5.9 Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 3.87(q,J=5.9 Hz, 2H), 5.62(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.28～7.42(m, 4H, ArH), 7.73(s, 1H, NH), 9.29(s, 1H, NH); IRν: 3 230, 3 115, 2 977, 1 695, 1 640, 1 228, 1 096, 745 cm-1。

4e: m.p.214～216 ℃(212～214 ℃[16]);1H NMRδ: 1.09(t,J=6.1 Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 3.95(q,J=6.1 Hz, 2H), 5.16(d,J=0.9 Hz, 1H), 7.21(d,J=1.2 Hz, 2H, ArH), 7.35(d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.74(s, 1H, NH), 9.20(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 112, 2 980, 1 724, 1 648, 1 222, 1 089, 782 cm-1。

4f: m.p.260～262 ℃(261～262 ℃[15]);1H NMRδ: 1.08(t,J=5.9 Hz, 3H), 2.19(s, 3H), 3.89(q,J=5.9 Hz, 2H), 5.16(d,J=1.2 Hz, 1H), 7.31～7.52(m, 4H, ArH), 7.13(s, 1H, NH), 9.21(s, 1H, NH); IRν: 3 257, 3 111, 2 958, 1 725, 1 701, 1 636, 1 598, 1 487, 1 463, 1 216, 1 026, 787, 763 cm-1。

4g: m.p.204～206 ℃(201～202 ℃[16]);1H NMRδ: 1.10(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 3.94(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.05(d,J=1.1 Hz, 1H), 6.89～7.13(m, 4H, ArH), 7.13(s, 1H, NH), 9.11(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 114, 2 956, 1 724, 1 705, 1 651, 1 612, 1 513, 1 458, 1 223, 1 089, 1 032, 791 cm-1。

4h: m.p.255～257 ℃(253～255 ℃[16]);1H NMRδ: 1.08(t,J=6.0 Hz, 3H), 2.20(s, 3H), 2.85(s, 3H), 3.94(q,J=6.0 Hz, 2H), 5.01(d,J=1.0 Hz, 1H), 6.62～7.03(m, 4H, ArH), 7.55(s, 1H, NH), 9.04(s, 1H, NH); IRν: 3 245, 3 116, 2 976, 1 721, 1 702, 1 648, 1 618, 1 526, 1448, 1 228, 1 093, 785 cm-1。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

以4a的合成为例，分别用单因素法和正交实验法研究了催化剂、溶剂、反应温度、超声时间和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]对4a产率的影响。

(1) 催化剂和溶剂

1a 2 mol,r=2.0 ∶2.0 ∶3.0,于80 ℃超声5～15 min，其余反应条件同1.2(2)，研究催化剂和溶剂对4a产率的影响，结果见表1。

由表1可见，No.1～No.7为催化剂对4a产率的影响，结果表明：MMT/CuCl2作催化剂，4a产率最高(No.2, 66.8%)，其可能原因为：FeCl3, ZnCl2和AlCl3酸性过强，不利于反应进行。因此，选用MMT/CuCl2为催化剂。No.8～No.15为溶剂对4a产率的影响，结果表明：以质子性溶剂(乙醇和甲醇)为反应溶剂，产率较高(60.3%和56.1%)，其余溶剂体系，4a产率均低于60%。其可能原因在于：该反应为非均相反应，1a和2在水等溶剂中溶解性不好，不利于与3反应。因此，选用乙醇为溶剂。

表1　催化剂和溶剂对4a产率的影响*

*1a 2 mol,r=2.0 ∶2.0 ∶3.0,于80 ℃超声5～15 min，其余反应条件同1.2(2)。

(2)r

MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超声5 min,其余反应条件同2.1(1)，以1a, 2和3用量为三因素，设计L9(3)4正交实验表，研究r对4a产率的影响，结果见表2～表4。

由表3可知，RA>RB>RC，故各因素的影响次序为：A>B>C，即1a>2>3。由表4可知，1a, 2和3的用量对产率均无显著性影响。综上，最佳r=1.2 ∶1.0 ∶1.0。

表2正交实验因素与水平

Table 2Orthogonal experiment factors and levels

水平因素ABCD1a23空白11.01.01.021.21.21.231.51.51.5

表3　直观分析表

表4　方差分析

为验证上述拟合条件，进行了三组平行验证实验，结果见表5。结果表明：在平行实验条件下，4a平均产率77.1%，高于表3值，故反应条件为：1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超声5 min。

表5　最佳条件验证实验*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于80 ℃超声5 min，其余反应条件同表1。

(3) 反应温度和超声时间

1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,其余反应条件同2.1(1)，研究反应温度和超声时间对4a收率的影响，结果见表6。

由表6可见，No.1～No.4为反应温度对4a产率的影响，结果表明：反应温度升高，产率上升，当反应温度为90 ℃时，产率77.1%。由于反应受水浴条件和2分解温度(<95 ℃)等因素限制，反应温度不宜过高。

因此，最佳反应温度为90 ℃。 No.4～No.10为超声时间对4a产率的影响，结果表明：超声时间延长，产率上升，当超声时间为15 min时，产率最高(88.4%)，继续延长反应时间，产率反而下降。因此，最佳超声时间为15 min。其可能原因为：随着反应进行，副反应(如2的分解反应)增加，导致产率下降。

(4) MMT/CuCl2循环次数

1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超声15 min,其余反应条件同2.1(1)，研究MMT/CuCl2循环次数对4a产率的影响，结果见表7。

表6　反应温度和超声时间对4a产率的影响*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,其余反应条件同表1。

表7　MMT/CuCl2循环次数对4a产率的影响*

*1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超声15 min,其余反应条件同表1。

由表7可见，MMT/CuCl2循环使用3次，4a产率基本不变，循环性较好。

2.2底物适应性

在最优条件下，考察了底物(1a～1h)的适应性(Scheme 1)。结果表明：4a～4f产率受1a～1f苯环上取代基的影响较大。4产率由高到低依次为：4a>4e>4b>4f>4h>4d>4c>4g。其可能原因为：1苯环上有供电子或吸电子基均不利于反应进行。

以取代芳醛(1a～1h)，乙酰乙酸乙酯(2)和脲(3)为原料，MMT/CuCl2为催化剂，乙醇为溶剂，在超声条件下合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物(4a～4h)。以4a为例，分别用单因素法和正交实验法研究了催化剂、溶剂、反应温度、超声时间和物料比r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]对4a产率的影响。结果表明：在最优反应条件(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL,于90 ℃超声15 min)下，4a产率88.4%。 MMT/CuCl2循环使用3次，收率基本不变。该方法具有反应时间短、操作简单、能耗小等优点，符合绿色化学理念。

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Ultrasonic Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)one Derivatives

YIN Xiao-gang，WU Xiao-yun，WANG Ye，CHEN Zhi-ming，CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Gui Zhou Province,School of Chemistry and Materials Science, Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

An ultrasound-assisted synthetic method of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)one derivatives was developed, using aromaticaldehyde(1a～1h), ethylacetoacetate(2) and urea(3) as material, MMT/CuCl2as catalyst and EtOH as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and IR. Effects of catalysts, solvents, reaction temperature, ultrasonic time and molar ratio{r[n(1a) ∶n(2) ∶n(3)]} on yield of 4a were investigaed by single factor experiment and orthogonal test, respectively. The results indicated that yield of 4a was 88.4% under the optimized conditoins(1a 2.4 mol,r=1.2 ∶1.0 ∶1.0, MMT/CuCl220 mol%, EtOH 1 mL, reaction at 90 ℃ for 15 min). The yield of 4a remain stable after MMT/CuCl2recycling for three times.

3,4-dihydropyrimidin-2(1H)one derivative; Biginelli reaction; ultrasonic synthesis; orthogonal test; recycle property

2015-10-21;

2016-05-25

国家自然科学基金资助项目(21362006); 贵州省科学技术基金资助项目{黔科合J字[2014]2129号}

尹晓刚(1976-)，男，汉族，浙江嘉兴人，博士，副教授，主要从事有机合成的研究。 E-mail: m13885115516@163.com

通信联系人： 陈卓，教授， E-mail: chenzhuo19@163.com

O629.32

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.15354