胸壁软骨肉瘤治疗及预后的多因素分析

王　金，于丽艳，吕昌生，徐智杰，王锦光

(1.大连医科大学附属第一医院 胸外科，辽宁 大连 116011；2. 大连医科大学附属第一医院 呼吸科，辽宁 大连 116011)



胸壁软骨肉瘤治疗及预后的多因素分析

王金1，于丽艳2，吕昌生1，徐智杰1，王锦光1

(1.大连医科大学附属第一医院 胸外科，辽宁 大连 116011；2. 大连医科大学附属第一医院 呼吸科，辽宁 大连 116011)

目的探讨胸壁软骨肉瘤的治疗及预后情况，筛选可能影响软骨肉瘤预后的因素。方法收集1986-2014年大连医科大学附属第一医院手术治疗并有完整随访资料的22例胸壁软骨肉瘤患者的病历资料进行回顾性分析。采用Kaplan-Meier方法对患者5年生存率进行单因素分析，并进行Log-rank检验，再将单因素分析有统计学意义的因素采用Cox回归模型进行多因素分析，筛选影响预后的独立因素。结果本组患者均切除病灶，部分行胸壁重建术，中位随访时间88.5个月(2～310个月)。患者无手术死亡，术后病理均证实为软骨肉瘤，15例来源于肋骨，5例来源于胸骨，2例来源于胸骨及肋骨。行胸壁重建后，胸部外表形态近于正常。病理分级、年龄、切缘阴性及肿瘤大小是影响预后的独立因素。结论早期发现，尽可能根治切除，尽可能获得较大无瘤边缘以减少局部复发仍是胸壁软骨肉瘤的主要治疗策略。

软骨肉瘤; 胸壁; 预后

[引用本文]王金，于丽艳，吕昌生，等.胸壁软骨肉瘤治疗及预后的多因素分析[J].大连医科大学学报，2016,38(4)：356-360.

软骨肉瘤是以肿瘤细胞形成软骨基质并直接形成病灶为特征的恶性骨肿瘤，是胸壁最常见原发恶性肿瘤，约占胸壁恶性肿瘤的15%[1]。常位于前胸壁，起源于肋软骨、肋弓或胸骨、胸椎。目前，以手术治疗为主。多因素可评价软骨肉瘤的预后，其中病理学分级与预后相关已经得到公认，但对其他预后评价因素仍存在争议。本研究通过对大连医科大学附属第一医院22例胸壁软骨肉瘤的病历资料进行回顾性分析，总结临床特点及诊断要点，研究患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、病理分级、残端情况、局部复发等因素，对生存率进行单因素分析，再将单因素分析有统计学意义的因素采用Cox回归模型进行多因素分析，同时结合文献进行研究，以期能筛选出影响预后的因素，指导临床。

1　资料与方法

1.1临床资料

1986年3月至2014年12月大连医科大学附属第一医院收治的术后病理证实胸壁软骨肉瘤患者22例，其中男性13例，女性9例，平均年龄49岁(17～78岁) 。22例均为渐进性胸壁增大肿物，14例伴有持续性疼痛，8例始为无痛性，后肿物明显增大出现疼痛。胸壁肿物从发现到就诊时间最短为3个月，最长为5年。均无胸壁皮肤破溃。7例术前活检断确诊为软骨肉瘤，余术中诊断。患者均行胸部CT检查，发现胸壁软组织肿块影，密度不均，内有多发不规则结节状和点片状钙化灶，膨胀生长，凸向胸腔(图1)，CT值为35～115 Hu，伴有肋骨或胸骨皮质破坏，CT测得肿瘤直径4～25 cm，平均9 cm。病理分级I级7例、II级9例、III级6例(Dahilin 和Unni 分级1989年)。

图1　软骨肉瘤CT表现Fig 1 CT appearance of chondrosarcoma

1.2方法

病人均行肿瘤切除术，并根据胸壁切除范围行胸壁重建术。若切缘肉眼及显微镜均为阴性则完整切除，否则为不完整切除。切除病变包括受累肋骨及胸膜，累及胸骨时均切除邻近的肋软骨，并根据肿瘤大小和位置分别行部分胸骨切除、胸骨次全切、胸骨全切并切除胸锁关节。所有胸壁缺损均一期行胸壁重建。根据缺损的大小选择修补材料，缺损面积较小利用胸部肌肉瓣(最常用的肌肉为背阔肌瓣)添补缺损，大则用人造修补材料：PTFE(polytetrafluoroethylene)补片、Marlex(polypropylene) 网、Marlex mesh-methylmethacrylate三明治补片[2]和钛网。放化疗指证为肺部有转移或切缘阳性。

1.3观察项目及随访

观察肿瘤位置、大小(切除后标本最大径)、切除及胸壁重建方式、残端情况、是否辅助或新辅助化疗及放疗、复发和生存时间。生存期为从手术到死亡，或到最后随访的时间，无病生存期从接受手术到首次复发时间。术后随访采用门诊复查、信访或电话随访相结合的方式，患者死亡为随访终点，随访至2014年12月。

1.4统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件包进行数据统计分析，采用Kaplan-Meier方法对生存率进行单因素分析，并进行Log-rank检验，再将单因素分析有统计学意义的因素采用Cox回归模型进行多因素分析，筛选影响预后的独立因素。P<0.05为有统计学意义。

2　结　果

2.1一般情况

术中见肿物呈单发或多发结节状，单结节直径4～17 cm。结节中央为实性无坏死，内有黏液胶冻样物(图2)。肿瘤位于肋骨15例，平均累及肋骨2根(1～7根)，胸骨5例；胸骨体切除2例、胸骨柄切除2例、全胸骨切除1例，同时累及肋骨和胸骨2例。需要切除肺组织3例，切除部分膈肌3例。切除部分心包1例，切除部分肝脏1例。9例因缺损较小或在肩胛骨附近未用补片只用肌肉填补，13例用补片、钛网等行胸壁重建(图3)。术后化疗3例，放疗2例、放化疗1例。肿瘤直径中位数7.5 cm(2～19 cm)，切缘阴性16例。中位随访时间88.5个月(2～310个月)，14名患者仍生存。8例死亡，6例因复发和转移死亡，2例其它原因死亡。

全组患者无围手术期死亡，无反常呼吸，胸部外表形态均近于正常。1例因局部感染再手术去除补片，3例肺部感染，2例切口裂开，2例出现心律失常。

图2　切除的软骨肉瘤及剖开所见Fig 2 Gross and section findings of resected chondrosarcoma

图3　用钛网行胸壁重建Fig 3 Chest wall reconstruction by titanium mesh

2.2单因素分析

全组病例中位生存时间82个月，5年和10年生存率分别为68.2%和31.8%。5例局部复发，4例远处转移并伴有复发。总中位复发时间17个月(3～77个月)。Kaplan-Meier方法对5年生存率进行单因素分析显示年龄、肿瘤大小、病理分级及残端性质与预后明显相关(P<0.05)。见表1。单因素分析可见切缘阴性同切缘阳性的中位生存期为110和11个月 (P<0.0001)(图4)，肿瘤直径≤6 cm组和>6 cm组的中位生存期分别为123和61个月 (P=0.002)(图5)，病理分级为G1、G2、G3的中位生存期分别为134、89、11个月(P<0.0001)，年龄≤55岁组和>55岁组的中位生存期为127和55个月(P=0.02)(图6)，差异均有显著性意义。

表1胸壁软骨肉瘤5年生存率

Tab 1 Five-year survival rate in chest wall chondrosarcoma

例数 5年生存率(%)P性别0.895 男1376.9 女977.8年龄(岁)0.003 ≤551376.9 >55944.4部位0.910 肋骨1564.2 胸骨及肋骨775.0肿瘤直径(cm)0.002 ≤6944.4 >61384.6病理分级0.003 G1785.7 G2966.7 G360残端<0.001 阴性1681.3 阳性616.7术后治疗0.032 无放化疗1675.0 化疗或放疗650.0是否复发0.003 无1376.9 局部或远处944.4

图4　残端情况生存曲线Fig 4 Survival curves of different stump

图5　肿瘤直径不同的生存曲线Fig 5 Survival curves of different tumor size

图6　不同年龄的生存曲线Fig 6 Survival curves of different age

2.3多因素分析

多因素分析显示病理分级、年龄、残端性质及肿瘤大小是影响预后的独立因素。见表2。

3　讨　论

软骨肉瘤的临床表现缺乏特异性，容易误诊漏诊。多数患者因胸壁包块进行性增大，疼痛及不适就诊。低度恶性的软骨肉瘤很难与良性软骨瘤鉴别，有观点认为肿瘤的大小对诊断有一定意义，>4 cm恶性的可能性大[3]。该组资料所有患者肿物直径均>4 cm。

表2　总存活率预后因素的Cox回归分析

3.1病理分级对预后的影响

软骨肉瘤的病理学分级同预后的关系明确，通常认为G1级为低度恶性，G2、G3级为高度恶性，反映肿瘤的生物侵袭性。本组病人5年生存率G1、G2和G3级分别为85.7%、66.7%和0%，显示病理分级是影响预后的显著危险因素，且本组89%复发的患者病理分级为G2和G3。

3.2切缘及肿瘤大小对预后的影响

切缘是否阴性及肿瘤的大小经多因素分析是影响预后的独立因素。Scandinavian团队报道充分切除足够的边缘10年的生存率为92%远大于切缘残留的47%的生存率[4]。该组患者中，73%的患者得到了根治切除，切除的方式对于预后是非常有意义的独立因素(5年生存率根治切除为81.3%，而姑息切除仅为50%)，提高生存率要尽可能的完整切除，边缘尽量远离,至少距肿瘤3 cm且残端阴性[5]。要想获得根治切除主要依靠下面几方面：肿瘤的位置，靠近脊柱附近的肿瘤切除难度大；肿瘤的大小，直径大的肿瘤手术复杂，本组平均大小为9 cm，直径大的肿瘤很难获得足够的切缘。这也解释了肿瘤的大小对预后有着显著统计学差异。

3.3性别与年龄对软骨肉瘤患者预后的影响

该组研究没有显示出性别的差异对预后有影响，Giuseppe等[6]对89例胸壁软骨肉瘤患者研究未发现性别差异，而Giuffrida等[7]统计2890例患者得出女性软骨肉瘤预后较男性好，其30年存活率分别为78.6%和68.7%有统计学意义，但是多因素分析性别不是预后的独立因素。这可能与肿瘤发生的部位不同有关，前者只是研究胸壁软骨肉瘤，后者的研究对象为各种部位的软骨肉瘤患者，文中报道女性病变多发生在长骨，有着较高的切除率。

年龄分组研究中根据Giuseppe的年龄分层将55岁作为一个标准，显示出年龄对预后有意义，而Giuffrida将50岁作为标志，同样是>50岁的人预后较≤50岁的人差。那么多少岁作为标准来划分年龄组，目前无统一的标准，仍需大样本的研究。

3.4肿瘤发生部位对软骨肉瘤患者预后的影响

胸壁多发生于肋骨的两端或与肋软骨交界处，与该部位软骨成分较多有关。表现肋骨骨质破坏，肿瘤内及周围斑片状、弧形、不规则形钙化。此种钙化是软骨小叶间隔的钙化，软骨类肿瘤常见，与其他部位的软骨肉瘤比较为特征性表现。胸壁软骨肉瘤早期发现根治切除率85.4%,但靠近脊柱端大范围切除困难。本组研究中未发现肿瘤发生部位与预后因素有关。目前没有确切的数据证实软骨肉瘤的发生部位与预后有关[8]。

3.5软骨肉瘤的治疗

软骨肉瘤的治疗近年来没有显著的进展。放化疗效果不好，也没有新的化疗或者靶向药物问世。很多文献报道大多数的软骨肉瘤表达多重耐药基因1[9]，糖蛋白P[10]导致体内对多柔比星的耐药。还有的观点认为肿瘤细胞周围存在大量的基质导致药物难以达到肿瘤细胞，软骨肉瘤生长相对缓慢，大多数传统化疗药都是作用在分化活跃的细胞。最近发现BMPR2(bone morphogenetic protein receptor骨形成蛋白受体2)在软骨肉瘤患者中异常表达，其抑制剂可能作为靶向治疗的靶点[11]。外科手术目前仍是最有效的治疗方式，根治切除是治疗的重要基础，切除后的重建技术十分重要，应做到以下几点：维护胸壁的稳定性；外观尽量美观，该疾病的生存期较长，应减少外观的对其造成心理影响，尤其在前胸壁手术；选择合适的补片，但目前还没有理想能完全代替正常组织。表面覆盖健康的软组织，减少死腔、保护大血管及脏层胸膜避免感染。尚未发现补片材质的对肿瘤复发及转移有相关性[12]。放疗作为首选治疗是无意义的，如果切缘阳性，则术后放疗是必要的。

[1] Lee F, Mankin H, Fondren G, et al. Chondrosarcoma of bone: an assessment of outcome[J]. Bone Joint Surg Am,1999,81(3):326-338.

[2] Marulli G, Hamad A, Schiavon M, et al. Geometric reconstruction of the right hemi-trunk after resection of giant chondrosarcoma[J]. Ann Thorac Surg,2010,89(1):306-308.

[3] 茅乃权,左传田,周元明,等. 胸壁肿瘤的外科治疗[J]. 中国胸心血管外科杂志, 2005,12 (4):299-300.

[4] Widhe B, Bauer H. Surgical treatment is decisive for outcome in chondrosarcoma of the chest wall: a population based Scandinavian Sarcoma Group study of 106 patients[J]. Thorac Cardiovasc Surg,2009,137(3):610-614.

[5] Gonfiotti A, Santini P, Campanacci D, et al. Malignant primary chest-wall tumours: techniques of reconstruction and survival[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2010,38(1):39-45.

[6] Giuseppe M,Leonardo D, Giuseppe C. Primary chest wall chondrosarcomas: results of surgical resection and analysis of prognostic factors[J]. Eur J Cardio Thorac Surg,2014,45: e194-e201.

[7] Giuffrida A, Burgueno J, Koniaris L, et al. Chondrosarcoma in the United States (1973 to 2003): an analysis of 2890 cases from the SEER database[J]. Bone Joint Surg Am, 2009,91 (5):1063-1072.

[8] Kachroo P, Pak P, Sandha H, et al. Single-institution, multidisciplinary experience with surgical resection of primary chest wall sarcomas[J]. Thorac Oncol,2012,7(3):552-558.

[9] Wyman JJ, Hornstein A, Meitner P, et al. Multidrug resistance-1 and p-glycoprotein in human chondrosarcoma cell lines: expression correlates with decreased intracellular doxorubicin and in vitro chemoresistance[J]. Orthop Res,1999,17(6):935-940.

[10] de Camargo O, Baptista A, Atansio M, et al. Chondrosarcoma of bone: lessons from 46 operated cases in a single institution. Chondrosarcoma of bone: lessons from 46 operated cases in a single institution[J]. Clin Orthop Relat Res, 2010, 468(11): 2969-2975.

[11] Jiao G, Guo W, Ren T, et al.BMPR2 inhibition induced apoptosis and autophagy via destabilization of XIAP in human chondrosarcoma cells[J]. Cell Death Dis,2014,5:e1571-e1573.

[12] Novoa N, Benito P, Jimenez M, et al. Reconstruction of chest wall defects after resection of large neoplasms: ten-year experience[J]. Interact Cardio Vasc Thorac Surg, 2005,4(3):250-255.

Multivariate analysis of treatment and prognosis in chest wall chondrosarcoma patients

WANG Jin1，YU Li-yan2，LV Chang-sheng1，XU Zhi-jie1，WANG Jin-guang1

(1.DepartmentofThorax，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China; 2.DepartmentofRespiratory，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

Objective To study clinical treatment and prognosis of primary chest wall chondrosarcoma by multivariate analysis of clinical data as well as surgical treatment and follow-up results and to screen for possible prognostic factors. Methods Totally 22 patients with primary chest wall chondrosarcoma received surgery and complete follow-up from March 1986 to December 2014 in our hospital. Univariate analysis was performed using Kaplan-Meier method on survival rate, followed by Log-rank test. Multivariate analysis was then performed on the significant indexes detected by univariate analysis using Cox regression models, to filter out the independent prognostic factors. Results All of the patients received excision of the lesion and some had reconstruction of chest wall. The median follow-up time was 88.5 months (2-310 months). There was no intra-operative death. All cases were confirmed for chondrosarcoma by postoperative histology. Fifteen of them were originated from rib, five from stern, and two from rib and stern. After reconstruction, the shape of chest wall was close to normal. Pathological grade, age, stump-negativity and tumor size were independent prognostic factors. Conclusion Currently, early detection and radical excision with as large tumor-free margins as possible to reduce local recurrence are still the main treatment options for chest wall chondrosarcoma.

chondrosarcoma; chest wall; prognosis

王 金(1979-)，男，辽宁大连人，主治医师。E-mail:wj13942656219@163.com

于丽艳，主治医师。 E-mail: sinowj@icloud.com

论著10.11724/jdmu.2016.04.10

R665.1

A

1671-7295(2016)04-0356-05

2016-01-19；

2016-07-01)