早期应用替罗非班对PCI患者血浆MMP-9、P选择蛋白和心血管事件的影响

王建林，阚宏亮

(中国石化集团胜利石油管理局胜利医院，山东东营257055)



·临床研究·

早期应用替罗非班对PCI患者血浆MMP-9、P选择蛋白和心血管事件的影响

王建林，阚宏亮

(中国石化集团胜利石油管理局胜利医院，山东东营257055)

目的探讨早期应用替罗非班对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、P选择蛋白和心血管事件的影响。方法选择行PCI的冠心病患者98例，随机分为观察组和对照组各49例。对照组术前给予肝素100 U/kg，冠状动脉造影开始时给予替罗非班10 μg/kg负荷剂量，继续维持0.15 μg/(kg·min)泵入48 h；观察组确诊后立即给予替罗非班，给药方式和剂量同对照组。术后两组均给予低分子肝素钙4 100 U/次，2次/d。术后3 d测定血浆MMP-9和P选择蛋白，统计术后28 d内的主要不良心血管事件。结果术后3 d两组血浆MMP-9和P选择蛋白均明显降低(P<0.05或<0.01)，观察组低于对照组(P均<0.05)。术后28 d内观察组发生主要不良心血管事件2例(4.1%)，对照组为6例(12.2%)，观察组少于对照组(P<0.05)。结论早期应用替罗非班可减轻炎症反应，抑制血栓形成，减少心血管事件的发生。

冠心病;替罗非班；经皮冠状动脉介入治疗;基质金属蛋白酶-9；P选择蛋白

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能够明显改善冠心病患者的预后，但球囊扩张或支架植入造成血管壁的压力可导致血管内皮损伤和粥样硬化斑块破裂，诱发血小板聚集，从而发生新的冠状动脉血栓事件。替罗非班作为一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，是目前临床上抗血小板聚集作用最强的药物，但其用药时机仍存在争议。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可以促进炎症反应，降解粥样斑块纤维帽和基底膜，与血管再通后血栓形成有密切关系[1]。P选择蛋白作为一种黏着分子，在动脉粥样硬化患者血浆中明显升高，与机体组织的血栓性炎症明显相关[2]。2013年8月～2015年5月，我们观察了早期应用替罗非班对PCI患者血浆MMP-9、P选择蛋白和心血管事件的影响。

1　资料与方法

1.1临床资料入选标准：符合2007年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)公布的冠心病诊断标准，冠状动脉狭窄程度≥50%，≥70%的冠状动脉发生病变。排除标准：替罗非班过敏；血小板计数<100×109/L或>300×109/L；血小板功能异常；凝血功能障碍；既往颅内出血；未经控制的高血压；近6个月内有消化道出血、外科手术、创伤；中、重度贫血；合并恶性肿瘤、严重肝肾损伤；慢性结缔组织病及其他免疫炎性病变；发病前2周至术后4周内有急、慢性感染。选择我院同期行PCI的冠心病患者98例，男51例、女47例，年龄(57.2±3.5)岁。梗死血管位于左前降支40例，左冠状动脉34例，左回旋支24例。Killip分级Ⅰ级28例，Ⅱ级57例，Ⅲ级13例。将患者随机分为观察组和对照组各49例，两组性别、年龄、梗死部位、Killip分级具有可比性。

1.2治疗方法两组均术前嚼服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg，之后维持每日氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg；常规予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、他汀类和β受体阻断剂。对照组术前予肝素100 U/kg；冠状动脉造影开始时予替罗非班10 μg/kg负荷剂量，继续维持0.15 μg/(kg·min)泵入48 h。观察组诊断明确后立即给予替罗非班，给药方式和剂量同对照组。术后两组均给予低分子肝素钙4 100 U/次，2次/d。

1.3观察指标治疗前及术后第3天采集患者空腹静脉血5 mL，离心取血浆，-70 ℃保存。采用酶联免疫吸附法检测MMP-9和P选择蛋白，试剂盒购自美国ADL公司。观察术后28 d内亚急性支架内血栓形成(SAT)、紧急靶血管血运重建(UTVR)、再发心肌梗死、死亡等主要不良心血管事件的发生情况[3]。SAT定义为PCI术后24～30 d内经冠状动脉造影检查证实支架内有血栓性闭塞，UTVR定义为PCI术后再次行PCI或外科行冠状动脉搭桥术。

2　结果

2.1两组手术前后血浆MMP-9和P选择蛋白比较见表1。

表1　两组手术前后血浆MMP-9和P选择蛋白比较

注：与同组术前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组术后比较，#P<0.05。

2.2两组术后主要不良心血管事件比较术后28 d内观察组发生SAT 0例，UTVR 1例，再发心肌梗死1例，主要不良心血管事件发生率为4.1%；对照组分别为3、2、1例及12.2%。两组主要不良心血管事件发生率比较P<0.05。两组均无死亡病例。

3　讨论

PCI手术应激导致患者体内细胞因子如白三烯、自由基、血栓素、儿茶酚胺等显著增加，加速机体内血小板的释放、聚集和黏附，显著增加血黏度；手术应激可增强心肌收缩力，改变冠状动脉张力和冠状动脉血流，增强冠状动脉的撕脱应力；PCI术中球囊扩张挤压脂质斑块，斑块破碎产生的微粒、碎屑易堵塞靶血管远端；缺血再灌注产生大量氧自由基，损伤心肌细胞和血管内皮细胞[4]。以上因素都会导致冠状动脉内粥样斑块脱落、冠状动脉血管痉挛、血栓形成、急性冠状动脉栓塞等[5，6]。因此，PCI围手术期治疗至关重要。

目前临床应用比较广泛、疗效确切的抗血小板药物是肠溶阿司匹林片和氯吡格雷，用药后部分患者会产生不同程度的抵抗现象，有形成冠状动脉血栓的风险[7]。替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂，通过与血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受体结合，竞争性抑制血小板与纤维蛋白原的结合，阻断血小板激活与聚集的通道，预防血小板聚集，减少血栓形成[8]；减轻梗死血管手术后的血栓负荷，抑制缩血管物质和炎症因子，进一步减少血栓形成；促进PCI术后梗死相关动脉的复流，改善远端血管的微循环状态，显著改善再灌注治疗的预后，降低不良心血管事件的发生[9]。替罗非班可有效弥补肠溶阿司匹林及氯吡格雷的不足之处，但其使用方式仍存在争议。本研究比较了两种替罗非班的给药方式，观察组于诊断明确后立即给药，对照组于PCI术中冠状动脉造影开始时给药，结果观察组主要不良心血管事件发生率明显少于对照组，提示早期实用替罗非班可明显减少PCI术后的主要不良心血管事件。

MMP作为一种依赖锌和钙的酶家族，能与细胞外基质各成分特异性结合，降解细胞外基质[10]。研究发现，动脉粥样硬化斑块易发生破裂的主要是不稳定斑块，不稳定斑块中MMP-9活性明显增高，其含量较稳定斑块高3～5倍[11]。MMP-9能促进急性冠脉综合征的发生、发展，斑块或血清MMP-9水平可以作为斑块的活动性标志[12，13]。P选择蛋白是一种存在于血小板和上皮细胞膜上的受体，与血小板结合后可以产生血小板凝集，血浆中P选择蛋白主要来源于细胞表面脱落的P选择蛋白，它可以激发单核细胞产生前凝血物质，影响冠状动脉血流。此外，P选择蛋白还参与了局部的炎症反应，提高血栓形成率。P选择蛋白的主要配体是P型选择素蛋白配体-1，表达于血小板表面的P选择蛋白与配体结合，诱导单核细胞产生组织因子，诱导局部血栓形成。研究表明，PCI术后患者血小板和上皮细胞被激活，体内P选择蛋白水平显著增高[14]，从而增加局部微血栓形成率，损伤心肌细胞[15]。本研究显示，两组术前血浆MMP-9和P选择蛋白无统计学差异，术后3 d两组血浆MMP-9和P选择蛋白均明显降低，观察组较对照组更低。

综上所述，替罗非班能够改善微循环障碍和远端血管栓塞，从心肌水平改善梗死区域的再灌注；早期应用替罗非班者其药物作用时间更长，对血小板的拮抗作用更加充分。

[1] 韩璇,王乾一,李亚芹,等.参芍胶囊对急性心肌梗死血管再通后内皮功能的影响[J].医学研究与教育,2011,28(2):59-61.

[2] Patti G, Chello M, Pasceri V, et al. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention[J]. J Am Coll Cardiol, 2006,48(8):1560-1566.

[3] 严章林,古红梅,阳贻红,等.超负荷量氯吡格雷对急诊经皮冠脉介入治疗患者围术期的影响[J].赣南医学院学报,2012,32(4):527-529.

[4] Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, et al. Accuracy of N-terminal pro-brain natriuretic peptide to predict mortality or detect acute ischemia in patients with coronary artery disease[J]. Cardiology, 2008,109(4):249-257.

[5] 殷宪刚,高晓燕,李瑶.左卡尼汀对急性冠脉综合征患者PCI围术期心肌梗死的预防作用[J].山东医药,2013,53(15):53-55.

[6] 乔智力,王媛媛,李艳,等.强化阿托伐他汀冲击治疗预防冠脉支架术后再狭窄的临床研究[J].中国心血管病研究,2013,11(8):585-587.

[7] 李付强,呼东波,刘桂兰,等.替罗非班对急性心肌梗死患者PCI术后近期疗效与安全性评价[J].陕西医学杂志,2013,42(4):436-437.

[8] 赵玉伟.替罗非班在急性冠脉综合征围PCI手术期应用的疗效及安全性评价[J].中国实用医药,2010,5(28):120-121.

[9] Silber S, Albertsson P, Aviles FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions．The task force for percutaneous coronary interventions of the European society of cardiology[J]. Eur Heart J, 2005,26(8):804-847.

[10] 秦立志，尤兆雄.PCI术后再狭窄与基质金属蛋白酶-8的研究进展[J].临床医药文献杂志，2015,2(9)：1661-1662.

[11] Harding SA, Sarma J, Josel DH, et al. Up-regulation，of the CD40/CD40 ligand dyad and platelet mioeyteagregation in cigrette smokers[J]. Circulation, 2009,109(16):1926-1927.

[12] 张利峰,王光辉,张俊芳,等.替罗非班早期干预对非ST抬高型急性冠脉综合征患者MMP-9与sCD40L表达的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(10):1164-1166.

[13] 刘永胜,江华,刘文卫,等.冠心病PCI术后再狭窄患者IL-18、IL-10和基质金属蛋白酶-9水平的研究[J].国际检验医学杂志,2014,35(11):1431-1432.

[14] Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition ofclopidogrelto aspirin and fibrinolytic therapy formyocardialinfarction associated with ST segmentelevation[J]. N Engl J Med, 2010,352(12):1179.

[15] 吴其明,宋毓青.不同剂量的氯吡格雷对介入术后P 选择蛋白的影响[J].中国实验诊断学,2011,15(8):1366-1367.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.014

R543.3

B

1002-266X(2016)22-0041-03

2016-01-11)