自拟甲参汤治疗代偿期肝硬化肝脾血瘀证的临床研究*

张文忠　白福庆　尹　辉

(宁阳县中医院中医内科，山东 宁阳　271400)



自拟甲参汤治疗代偿期肝硬化肝脾血瘀证的临床研究*

张文忠白福庆尹辉

(宁阳县中医院中医内科，山东 宁阳271400)

目的探讨自拟甲参汤治疗代偿期肝硬化(肝脾血瘀证)的临床效果，客观评价甲参汤治疗代偿期肝硬化的可行性。方法选取90例代偿期肝硬化患者，随机分为治疗组(n=45)和对照组(n=45)。对照组釆用常规西医对症治疗。治疗组在充分告知情况下，在对照组基础上加用自拟甲参汤(鳖甲+丹参)治疗。治疗30天后，观察中医证候、肝功能、肝纤维化指标、门静脉主干内径、脾脏体积等指标，数据进行统计分析。结果治疗组总有效率为95.6%，对照组为75.6%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。中医证候改善、肝功能检测、肝纤维化指标检测、门静脉压力、脾脏体积等，组间比较差异有统计学意义(P<0. 05)。结论自拟甲参汤治疗代偿期肝硬化疗效确切，可以缓解临床症状、恢复肝功能、减轻肝纤维化、降低门静脉压力的作用，且具有临床安全性。

自拟甲参汤；代偿期肝硬化；肝脾血瘀证；临床研究

临床上，引起肝硬化的病因在欧美国家以酒精性肝硬化发病率高，占总例数的2/3。中医学统计则以病毒性肝炎肝硬化为主导因素，约占60%～80%。本病早期缺乏特异性的临床症状，出现明显临床症状时多数已是中晚期，错失治疗良机。代偿期肝硬化临床上以肝脾血瘀证较为多见。以往认为一旦确诊，肝硬化是不能逆转的。近年，随着中医学的不断发展，大量实验及临床研究证实，肝纤维化逆转是客观存在的。现代医学已经从分子生物技术如基因排列和蛋白质组学研究认识到肝硬化的发病机制，但是治疗肝硬化(纤维化)的药物、方法尚未臻善。本研究利用中医方法寻找突破口，可望出现研究前景。自拟甲参汤加减方由鳖甲、丹参2味中药组成，其功效为活血行气，破瘀止痛，伍用六味地黄丸除燥，消除上述药物副作用，并起到扶正培本之功效。通过临床观察发现，本方治疗代偿期肝硬化可取得良好的临床效果。

1　资料与方法

1.1临床资料

选取本院肝病科2010年10月至2015年10月住院患者90例作为观察对象。将入选病例随机分为两组，其中观察组45例，对照组45例。

1.1.1纳入标准①中医诊断：首诊辨证分型为肝脾血瘀型；②西医诊断：首诊为代偿期肝硬化；③年龄18～60岁之间；④观察之前2周内未服用类似的中西药治疗的患者。

1.1.2排除标准①年龄在18岁以下及60以上者(多为失代偿期)、孕妇以及处于哺乳期女性。②有肝硬化腹水、肾病综合征、食管胃底静脉曲张等并发症者。③原发性肝癌等肝内占位性病变。④合并有心、肾、造血系统及内分泌系统原发性疾病，以及精神病患者。自身免疫性疾病需要使用糖皮质激素及免疫抑制剂者也需排除。

1.2治疗方法

所有病例采取常规治疗：在休息、合理膳食基础上采用：① 5%葡萄糖注射液250 ml加注射用还原型谷胱甘肽1.2 g静滴，1次/日；5%葡萄糖注射液100 ml加多稀磷脂酰胆碱注射液10 ml静滴，1次/日；②乙肝HBV DNA阳性患者，予以拉米夫定治疗，每天服一次，每次服一片(0.1 g)。原发性胆汁性肝硬化予以熊去氧胆酸治疗；③合并感染者选用第三代头抱菌素。治疗组在上述基础治疗上加用甲参汤：制鳖甲粉6 g(冲服)，丹参12 g(水煎服)。伍用六味地黄丸除燥(常规量)。一日一剂。有黄疸者加茵陈30 g，大黄10 g。气虚加黄芪10 g，党参15 g。纳差者加白术15 g，炒二芽各10 g。服药前及服药后3个月分别检测患者肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT alanine aminotransferase)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST aspartate aminotransferase)、血清白蛋白(ALB albumin)、总胆红素(TBIL total bilirubin)。肝纤维化指标：透明质酸(HA hyaluronic acid)、IV型胶原(C-IV Type IV collagen)、层粘连蛋白(LN laminin)、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、转化生长因子-β1(TGF-β1)。研究目的：明确甲参汤对肝硬化患者是否具有护肝的作用。对肝硬化患者是否具有抗肝纤维化的作用，并探讨其可能的作用机制，尤其是与 PDGF-BB、TGF-β1的关系。明确甲参汤是否具有一定的不良反应及毒副作用。

1.3 观察指标

①主要症状、体征：倦怠乏力、纳差、腹胀、胁肋刺痛、面色晦暗、蜘蛛痣、尿黄，治疗前后各记录一次。②实验室检查：肝功能(ALT、AST、ALB、TBIl)、肝纤维化指标(HA、C-IV、LN)、PDGF-BB、TGF-β1、肝脏硬度值(LSM)。治疗前后各记录一次。③腹部超声：脾脏厚度、门静脉内径，治疗前后各记录一次。

1.4安全性指标

①一般体格检查项目，治疗前后各一次；②血常规、尿常规、粪常规及肾功能、心电图，治疗前后各一次；③不良反应：主要观察服药后观察对象新出现的症状、体征和不良事件。

1.5统计学方法

观察结束后，将所有数据采用SPSS17.0软件进行统计学分析。所有统计检验均釆用双侧检验，P≤0.405时认为所检验的差别有统计学意义，P<0.01时认为所检验的差别有显著统计学意义。

2　结　果

2.1综合疗效分析

治疗结束后，治疗组与对照组治疗后，总疗效比较有统计学差异(P<0.05)，表明治疗组综合疗效优于对照组。见表1。

表1　两组患者综合疗效比较

注：与对照组比较，*P<0. 05。

2.2中医证候疗效分析

两组中医证候疗效比较有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2　 两组患者中医证候疗效比较

注：与对照组比较，*P<0. 05。

2.3治疗前后肝功能的比较

两组患者ALT、AST均改善，治疗后治疗组较对照组有统计学差异(P<0.05 )。治疗结束后治疗组与对照组TBIL值组间比较差异显著(P<0.01)。见表3。

2.4治疗前后肝纤维化指标的比较

肝纤维化指标包括 HA、PCIII、C-IV、LN。分别于服药前、服药后3个月各检查一次。治疗组与治疗前相比有显著差异(P<0.01)。治疗组与对照组组间比较有统计学差异(P<0.05 )。见表4。

表3　两组治疗前后肝功能指标的比较±s)

注：与对照组比较，*P<0. 05，**P<0. 01。

表4　两组治疗前后肝纤维化指标的比较±s)

注：治疗组与治疗前比较，**P<0. 01;与对照组比较aP<0. 05

2.5腹部B超检查

患者于服药前、服药后3个月各进行1次腹部B超检查。治疗组门静脉主干内径及脾脏厚度与对照组出较均有统计学差异(P<0. 05)。治疗组门静脉主干内径及脾脏厚度与治疗前组内比较有统计学差异(P<0.05 )。见表5。

表5　治疗前后门静脉主干内径与脾静脉宽度的比较±s)

注：与对照组比较，*P<0. 05;与治疗前比较aP<0. 05。

3　讨　论

肝主筋，其华在爪，开窍于目，喜调达。肝硬化病位在肝脾，气滞血瘀是其病机关键，处方用药当以肝脾为主线。综合历代医家之观点，肝硬化的病因为肝气郁滞、湿热阻滞而致瘀血阻络、脉道不通，故活血化瘀是治疗首则[1]。中西医研究证明，肝硬化是一种慢性迁延性肝病，多种病因长期或是反复作用会造成肝脏弥漫性的损害。中医将肝硬化称作臌胀，酒食不节、情绪不畅、过度劳累、血吸虫的感染、长时间的积聚均可导致其发生。肝硬化在病理组织学上可见大面积变性坏死的肝细胞、结节性的再生、结缔组织的增生、纤维隔的形成等，这些病理性的变化破坏了肝小叶的结构，继而形成假小叶，肝脏变形、变硬，逐渐发展为肝硬化[2]。肝硬化通常由肝纤维化进展而成，多由肝脏中细胞外基质(ECM)合成增加同时肝脏对其降解能力下降造成的，ECM 因此积留在肝脏中，引起纤维结缔组织增生，继而肝脏纤维化。肝纤维化继续发展，纤维隔形成，肝小叶结构被破坏，形成假小叶，肝脏在变形变硬过程中最终形成肝硬化。所以治疗代偿性肝硬化意义重大。甲参汤由制鳖甲为君药、丹参为臣药，配合六味地黄丸“相使”组成。旨在增强机体免疫系统，达到祛病除邪之目的。

3.1 现代医学对代偿期肝硬化的解读

肝硬化是各种慢性肝脏疾病的终末阶段[3]。国内以HBV、HCV和HDV感染较为常见，约占60% ～ 80%。其病理特征显示肝细胞呈弥漫性变性、坏死或/和调亡，残存肝细胞形成再生结节，结缔组织增生形成弥漫性纤维隔，最终破坏正常肝小叶结构，重构形式以硬化性结节或假小叶为主。临床分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化两类。以往观念认为确诊的肝硬化是不能逆转的。但是临床和实验资料表明早期肝硬化的逆转或消退是客观存在的。现代医学治疗早期肝硬化主要包括病因治疗和抗肝纤维化治疗两个方面。(1)病因治疗：去除肝损伤的诱发因素是阻断病情发展的关键。(2)抗肝纤维化治疗：近些年来陆续报导的抗肝纤维化药物有：γ-干扰素、前列腺素类似物、2-氧戊二酸类似物、蛋白酶抑制刻、肝细胞生长因子等，作用机制为抑制肝星状细胞(HSC)增生、增加肝脏细胞外基质(ECM)降解、促进肝细胞再生，但是目前仅处在动物实验阶段，所以，中医治疗肝硬化前景广阔，有待试用于临床。

3.2 祖国医学对代偿期肝硬化的认识

代偿期肝硬化临床表现以肝脾肿大、乏力、纳差、胁肋痛为主症，属祖国医学的“积聚”范畴。《明医指掌·积聚癥瘕》描述：“夫五积者，五脏之积也……久不愈，发咳逆呕，其脉弦而细。”积聚多因情志失调，饮食所伤，感受寒邪所致，导致肝脾受损，脏腑失和，气机阻滞，脉道不通所致。肝主疏泄，司藏血；脾主运化，司统血。若肝气不畅，脾运失职，肝脾失调，气血滞湿，壅塞不通，形成腹内结块，则导致积聚。因此，活血化瘀是治疗首要原则[4]。

3.3甲参汤与肝功能

ALT、AST广泛分布于全身各组织器官，80%AST存在于线粒体，其余20%在胞浆内，ALT全部储存在细胞浆内，它们是反映肝细胞损害的最常见指标。亚洲学者通过调查研究认为健康男性、女性血清ALT在正常水平范围的上限分别为31 IU/L和23 IU/L。美国学者研究认为男性、女性血清ALT界值分别为30 IU/L和19 IU/L，因此肝损害的患者需要将ALT降至界值范围内。胆红素是血液循环中衰老红细胞经过一系列氧化还原途径转化而成。肝细胞损害时TBiL可以升高。血清ALB能反映肝脏合成功能。血清ALB比其它血浆蛋白半衰期短，它能更早期反映肝细胞损害。

本研究通过对临床肝硬化患者设立实验组和对照组，各组按疗程治疗半年后，发现实验组和对照组 ALT、AST、TBIL 均下降，实验组下降程度更明显；两组 PAB、A/G 均上升，实验组上升程度更明显。表明甲参汤汤具有护肝降酶，修复肝组织损伤的作用。

3.4 肝纤维化指标判定肝硬化程度

是指各种损伤因素引起肝脏多种细胞分泌细胞活性因子，激活HSC，转化为肌成纤维细胞，表达α-SMA，促进纤维组织再生，增强MITP-1表达和I型胶原合成，导致ECM合成与沉积增多的病理过程[5,6]。PDGF- BB、TGF-β1是肝纤维化中两种最重要的细胞活性因子，它们在肝纤维化的发生、发展过程中发挥着重要的作用。血清肝纤维化指标包括 HA、PCIII、C-IV 和 LN，它可以直接反映胶原合成与降解的程度，其检测是评估肝纤维化程度及诊断肝硬化的重要指标[7]。HA 是一种由 HSC 合成的大分子黏多糖，是组成 ECM 所必须的成份，可以反应肝内纤维数量，由肝窦内皮细胞降解[8]。Avila 等[9]将通过对慢性丙肝血清 HA 测定，结果发现 HA 测定值为 222.3 ng/ml时反应严重的肝纤维化，其准确性、敏感性及特异性分别为 74.5%、70%、94%。C-IV 在生理状态下主要分布于肝、胆、血管及窦周间隙的基底膜，由内皮细胞合成，正常时含量也极少。有学者研究发现 C-IV > 196 ng/ml 可以区分肝纤维化S1、S3期，其敏感性和特异性分别为88%、58.7%，从而认为 C-IV 有助于肝纤维化分期的诊断及预测病情严重程度。LN 属于一类细胞外基质非胶原糖蛋白家族的成员，由肝细胞、HSC 合成分泌，在细胞的迁移和分化中发挥作用。在正常肝组织中表达较弱，主要存在于血管、淋巴管、胆管的基底膜，因此 LN 能反应基底膜的更新率。

3.5 甲参汤抗肝纤维化可能的作用机制

3.5.1 减少胶原合成并促进胶原降解肝内弥漫性 ECM 过度沉积直接导致肝纤维化产生。有一项研究[10]通过测定肝纤维化组织切片的胶原含量时发现随时间延长胶原逐渐增加，4 周时胶原增加 4.94%，6 周时增加 8.25%，8 周时增加 9.11%。肝纤维化时由于 V 型胶原增多，从而有可能成为一种诊断生物标记[11]。因此拮抗胶原合成、增加胶原降解是肝纤维化和肝硬化治疗有效的重要表现。本研究通过对临床肝硬化患者治疗前后血清学及影像学的检测，结果显示：甲参汤可以明显降低肝纤维化指标 HA、PCШ、C-IV、LN 含量。表明护肝解纤汤具有降低胶原基质合成、增强其降解作用，可能是其治疗临床肝硬化患者的机制之一。

3.5.2 PDGF-BB 与肝纤维化PDGF是一类由二硫键连接A、B、C、D四种多肽链组成的细胞因子[12]。它们的部分结构序列具有相似性，A、B链可以组成同源或异源二聚体结构，包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB；C、D链只能组成同源二聚体结构，形成PDGF-CC和PDGF-DD[13-14]。PDGF-A和PDGF-C主要在上皮细胞、神经干细胞中表达；PDGF-B在血管内皮细胞、枯否细胞、巨核细胞中表达；PDGF-D则在成纤维细胞和平滑肌细胞中表达。

3.5.3TGF-β1与肝纤维化TGF-β属于多肽类的生长因子家族，它在机体免疫抑制、细胞生长凋亡、血管生成、肝纤维化形成等方面发挥重要的作用。1981年Moses将这种多肽生长因子命名为TGF-β1，此后在哺乳动物中还发现了TGF-β2、TGF-β3[13]。目前已知生物中TGF-β存在6种亚型。TGF-β是一种来源于血小板、胚胎的由两条单体组成的细胞活性因子，分子量约为25 kDa的同源二聚体[14]。TGF-β1在肝脏中含量最高。

本研究通过对健康体检者和临床肝硬化患者治疗前后血清学 TGF-β1和PDGF-BB 检测，结果显示：肝硬化患者 TGF-β1和 PDGF-BB 检测值显著高于正常组，表明肝硬化时肝脏 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌增加导致血清含量上升。与对照组相比，护肝解纤汤可以明显抑制实验组 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌从而降低其血清检测值。表明护肝解纤汤对细胞活性因子 TGF-β1和 PDGF-BB 分泌具有抑制作用，可能是其抗肝纤维化、肝硬化的重要机制之一。

影像学检查用于反映肝脏纤维化的分布类型，粗略判断弥漫性肝病的程度，提示是否存在显性肝硬化，但难以检出<33%的肝细胞变性。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。B超是一种检查肝、胆、脾、胰腺等脏器的常见方法，具有无创性、简便、反复易行等优点，可以初步判断肝硬化程度及动态监测病情变化。CT 诊断：弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比≤1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但>0.7者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7但>0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。

[1]周波,王笃桂,左晖.中西医结合治疗肝硬化的临床效果[J].当代医学,2015,21(19):1230-1236.

[2]周红萍.中西医结合治疗肝硬化的临床研究[J].中国中西医结合消化杂志,2013, 21(4): 199- 201.

[3]王德照.生化检验指标在肝硬化疾病诊断中的价值研究[J].当代医学,2015,21(14):53-55.

[4]王飞翔.替卡韦联合复方丹参滴丸治疗慢性乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].中国医药指南,2015,13(13):151-153.

[5]Zhao G R，Zhang H M，Ye T X，et al.Characterization of the radical scavenging and antioxidant activities of danshensu and salvianolic acid B[J]. Food Chem Toxicol, 2008, 46(1)：73-81.

[6]何建清.病毒性肝病生化检验指标变化特点及其诊断价值分析[J].中西医结合杂志,2014,24(8):7-8.

[7]黄菊芬,周桦,王贤明,等.肝纤维化病理分期与肝血流动力学、肝纤维化指标的关系[J].中国现代医学杂志, 2011, 21(2): 212-215.

[8]Papastamataki M, Delaporta P, Premetis E, et al. Evaluation of liver fibrosis in patients with thalassemia: The important role of hyaluronic acid[J].Blood cells,Molecules and Disease,2010,45(3): 215-218.

[9]廖敏.病毒性肝病相关生化检验项目评估模式的建立分析[J].当代医学,2014,20(5):119-120.

[10]Vassiliadis E, Larsen DV, Clausen RE, et al.Measurement of CO3-610,a Potential liver Biomarker Derived from Matrix Metalloproteinase-9 Degradation of collagen Type III, in a Rat Model of Reversible Carbon-Tetrachloride-Induced Fibrosis[J].Biomark Insights, 2011,6: 49-58.

[11]Vassiliadis E, Veidal SS, Simonsen H, et al. Immunological detection of the type V collagen propeptide fragment, PVCP-1230, in connective tissue remodeling associated with liver fibrosis[J]. Biomarkers, 2011, 16(5): 426-33.

[12]刘石萍,王军民,赵京梅,等.丹参酮IIA对鼠肝星状细胞活化Ca2+效应的抑制作用[J].中国实用医药, 2011, 6(35)：250-252.

[13]刘雪梅, 赵铁建, 韦燕飞, 等.白花丹参提取物对CCL4肝纤维化动物模型的影响[J].中国医药科学, 2011, 1(14): 35-36.

[14]Becatti M, Prignano F, Fiorillo C,et al. The involvement of Smac/DIABLO, p53, NF-KB, and MAPK pathways in apoptosis of keratinocytes from perilesional vitiligo skin: Protective effects of curcumin and capsaicin[J].Antioxid Redox Signal, 2010, 13(9): 1309- 1321.

The clinical observation of Jia Shen Tang in the treatment of compensatory cirrhosis

ZHANG Wen-zhong BAI Fu-qing YIN Hui

(Ningyang Traditional Chinese Medicine Hospital, Ningyang 271400, China)

Objective: Through the clinical observation of Jia Shen Tang in the treatment of compensatory cirrhosis (liver and spleen stasis syndrome ), obtain an objective evaluation about the clinical efficacy and security. Methods: 60 patients with liver cirrhosis were randomly divided into treatment group (n=45) and control group (n=45). The control group was treated with routine western medicine and Western medicine. In the treatment group were fully informed of cases, on the basis of the control group treated with self-made Decoction in the treatment of a ginseng. After 30 days of treatment, TCM symptoms, liver function, liver fibrosis index, the inner diameter of portal vein, splenic volume and other indicators were observed, and the data were statistically analyzed. Results: The total effective rate was 95.6% in treatment group and 75.6% in control group, The difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). TCM symptoms improved, liver function test, liver fibrosis index test, portal vein pressure, spleen volume, etc.The difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion: The curative effect of self-made a ginseng decoction in the treatment of decompensated liver cirrhosis is exact, and can alleviate the clinical symptoms, recovery of liver function, alleviate hepatic fibrosis, decrease portal pressure and with clinical safety.

self design Jia Shen Tang; cirrhosis; liver blood stasis; clinical study

张文忠(1967—)，男，山东宁阳人，本科，主要从事中医消化内科临床诊治工作。

R575

A

1004-7115(2016)04-0393-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.04.011

2016-01-19