单纯化疗及与TKI联用治疗Ph阳性首次就诊ALL的临床对比研究

王英条，杨建舟

单纯化疗及与TKI联用治疗Ph阳性首次就诊ALL的临床对比研究

王英条，杨建舟

目的探讨单纯化疗及与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用治疗Ph阳性首次就诊急性淋巴细胞白血病（ALL）临床效果及安全性。方法选取首次就诊ALL患者40例，采用随机数字表法分为对照组（20例）和联合组（20例），分别采用常规VDCP化疗方案和在此基础上加用TKI辅助治疗；比较两组患者诱导缓解率、总缓解率、中位总生存时间，随访生存率及毒副作用发生情况等。结果联合组患者诱导缓解率和总缓解率均高于对照组（P＜0.05）；中位总生存时间长于对照组（P＜0.05）；随访生存率高于对照组；两组患者毒副作用发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论化疗联用TKI治疗Ph阳性首次就诊ALL可有效提高临床缓解率，延长生存时间，且未增加毒副作用发生风险。

化疗；酪氨酸激酶抑制剂；Ph阳性；淋巴细胞白血病，急性

急性淋巴细胞白血病（ALL）是血液系统常见和多发恶性肿瘤类型之一。流行病学研究显示，成人ALL患者超过25%具有Ph染色体；该类患者常规化疗缓解率极低，远期生存率显著低于Ph阴性患者［1-2］。如何有效提高Ph阳性ALL患者临床缓解率，延长生存时间已成为医学界关注的热点和难点之一。近年来以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表靶向药物开始被用于Ph阳性ALL患者治疗［3］，但有关其与常规化疗联用临床研究疗效结论差异较大。本研究以首次就诊ALL患者40例为研究对象，分别采用常规化疗方案和在此基础上加用TKI辅助治疗，比较两者的疗效及安全性，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取中国人民解放军第113医院2011年1月至2014年6月收治的首次就诊ALL患者40例，均符合：（1）《血液病诊断及疗效标准》ALL诊断标准［4］；（2）经骨髓细胞形态学、免疫分型及bcr-abl融合基因检查符合Ph染色体阳性；（3）经医院伦理委员会批准；（4）患者签署知情同意书。排除：（1）严重脏器功能障碍；（2）严重感染；（3）严重内分泌系统疾病；（4）其他恶性肿瘤；（5）临床资料不全。采用随机数字表法分为对照组和联合组，各20例。对照组男12例，女8例；年龄25～62岁，平均（45.74±6.10）岁。联合组男10例，女10例；年龄24～62岁，平均（45.63±6.02）岁。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方法对照组采用常规VDCP化疗方案治疗，即长春新碱2 mg/d，每周d1，连用4周；去甲氧柔红霉素8～10 mg/m2，每2周d1～3，联用4周；环磷酰胺600～800 mg/m2，d1、15；泼尼松40 ～60 mg/m2，d1～28。联合组则在此基础上加用TKI达沙替尼辅助治疗，100 ～150 mg/d。化疗期间均行水化、碱化及抗感染治疗，严密监测血象指标，如出现异常及时给予红细胞、血小板及粒细胞集落刺激因子；两组患者均治疗15 d后复查骨髓评价疗效。

1.3观察指标 （1）记录患者诱导缓解和总缓解例数，计算诱导缓解率和总缓解率；诱导缓解率判定标准为初治诱导化疗后可达血液学完全缓解；总缓解率判定标准为至观察截止时间化疗可达血液学完全缓解［4］。（2）记录患者总生存时间，并计算中位生存时间。（3）随访记录患者6、12个月生存例数，计算生存率。（4）毒副作用判定依据抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）［5］，包括脱发、口腔溃疡、消化道反应、出血及感染等。

1.4统计方法采用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以中位数±四分位数表示，两组比较采用Mann-WhitneyU非参数检验；计数资料比较采用X2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者诱导缓解率和总缓解率比较联合组患者诱导缓解率和总缓解率均高于对照组，差异有统计学意义（X2=4.800、3.905，均P＜0.05），见表1。

2.2两组患者中位总生存时间比较对照组和联合组中位总生存时间分别为10.70个月（95%CI3.17～7.29），13.98个月（95%CI2.19～8.35）；联合组患者中位总生存时间长于对照组，差异有统计学意义（Z=4.325，P＜0.05）。

2.3两组患者随访生存率比较联合组患者随访6、12个月生存率均高于对照组，差异有统计学意义（X2=5.161、3.956，均P＜0.05）；见表2。

2.4两组患者毒副作用发生情况比较

两组患者各个不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（X2=0.125、0.107、0.125、0.107、0.102，均P＞0.05），见表3。

3　讨论

Ph阳性ALL预后极为不良，目前常规化疗远期生存率极低，以往3年生存率＜15%［6-7］；而增加化疗药物剂量仅能提高诱导缓解率，在长期缓解率和生存率方面并无优势［8］。该类患者可见9号和22号染色体长臂易位，进而出现BCR-ABL基因融合［9］；融合BCR基因可表达p190和p210相关蛋白；其中成人Ph阳性ALL患者中主要表达p190，而表达p210患者年龄更大，中重度脾肿大发生比例亦增加［10］。

表1　两组患者诱导缓解率和总缓解率比较　例（%）

表2　两组患者随访生存率比较 例（%）

表3　两组患者毒副作用发生情况比较　例（%）

有研究显示，BCR-ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可在三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸底物结合条件下完成ATP磷酸基至酪氨酸残基转移过程［11］，这被认为是诱发骨髓细胞异常增殖的主要机制。而TKI能与ATP或酪氨酸底物竞争性结合激酶，抑制ATP磷酸基转移至酪氨酸残基环节，从而达到抗白血病作用［12］。达沙替尼属第2代TKI，其与酪氨酸激酶结合活性为伊马替尼15 ～20倍。有研究显示，达沙替尼对于无活性构型 BCR-ABL激酶亦可高效结合，且在抑制其他酪氨酸激酶方面作用亦被证实［13］。

本研究显示，联合组诱导缓解率和总缓解率显著高于对照组，提示TKI辅助用于Ph阳性首次就诊ALL有助于缓解临床症状，控制病情进展，与以往研究结果一致［14］；联合组中位总生存时间和随访生存率均显著优于对照组，说明化疗与TKI联用在提高远期生存率，延长生存时间方面优势明显；而两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），证实TKI联合化疗药物安全性与单纯化疗接近，符合临床治疗需要。

综上所述，化疗与TKI联用治疗Ph阳性首次就诊ALL可提高临床缓解率，延长生存时间，且未增加毒副作用发生风险；但因本研究入选样本量小、随访时间短，所得结论还有待进一步研究证实。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.023

R733.71

A

1671-0800（2016）07-0888-02

315040宁波，中国人民解放军第113医院

王英条，Email：w152 ytxbw@163.com

2016-01-15（本文编辑：孙海儿）