先天性肾缺如及肾发育不全和环境的关系

孙琦，康国贵，阮培森

先天性肾缺如及肾发育不全和环境的关系

孙琦，康国贵，阮培森

1　自然环境

1.1母体周围的外环境

1.1.1化工产品工业化的飞速发展，使人们接触的人工合成的化学物质不断增多，这些物质中有许多如化学制品、农药、毒物等都可引起畸变。邻苯二甲酸酯类（PAEs）是塑料制品增塑剂的主要原料，与人们的生活密切相关，一次性餐盒、塑料杯子及玩具中都含有大量该物质，蒋君涛等［3］将在妊娠期大鼠予邻苯二甲酸二丁酯（DBP）灌胃后，发现不仅仔鼠尿道下裂的风险增加，且尿道下裂仔鼠肾脏脏器系数明显减少。Vaiserman等［4］发现邻苯二甲酸盐等作为内分泌的干扰物可影响DNA甲基化及miRNA的发育编程等，这可能是增塑剂等导致RA 及RD发生的原因。

1.1.2空气污染目前未有直接的证据表明空气污染可导致患RA和RD的风险增加，但有研究显示孕妇长期暴露于空气中的污染物，可导致低出生体质量儿风险的增加。Kloog等［5］分析2000—2008年美国马萨诸塞州孕妇怀孕期间暴露于大气颗粒物（PM2.5）水平及早产和出生体质量之间的关系，发现妊娠期间暴露于 PM 2.5将导致婴儿早产和低出生体质量的风险增加。而相关的研究证实［6］，低出生体质量患儿先天性肾小球数量减少和胎儿肾脏偏小的风险增加。

1.1.3电磁辐射随着家电设备及无线通讯设别的普及，越来越多的人怀疑家电及通讯设备的辐射可能导致先天性畸形。非电离辐射会令物质内的粒子震动，温度上升，而暴露在射频水平产生的热效应具有致畸作用，曾有报导，孕妇长期使用电热毯可使胎儿CAKUT的风险增加［7］。国际非电离辐射防护委员会认为人们暴露在1～100 000Hz的低频范围内不会出现不良健康影响，因为流行病学研究总体结论始终未显示人类不良生殖的结果和母亲或父亲暴露于低频场有关［8］。但是有研究发现极低频域的电磁场可导致生精细胞凋亡，影响发育期的卵泡和卵母细胞的分化，导致生育能力的下降［9-10］。因此，电磁辐射等是否能导致包括RA和RD在内的先天性畸形仍有待进一步研究。

1.2母体的内环境

1.2.1药物由于妊娠合并症或孕妇本身存在的基础疾病导致孕妇在怀孕期间不得不用药的问题是现实生活中不可避免的问题，其中不少药物可引起肾脏的畸形。实验动物证实当孕期胎儿暴露的非甾体类抗炎药，血管紧张素转换酶抑制剂和选择性血管紧张素II受体拮抗剂，除了产生功能不良影响，还可能会影响肾脏结构本身并产生肾先天性异常［11］。Demirel等［12］也发现，在妊娠早期因偏头痛服用麦角胺可能导致RA等。

1.2.2维生素、微量元素等多种维生素及微量元素在细胞生长和分化中起着重要作用。维甲酸是维生素A的活性代谢产物，在哺乳动物胚胎发育起到至关重要的信号作用。Lee等［13］发现母体在妊娠中期，过量的服用维甲酸可导致整个胚胎的维甲酸含量降低和后肾畸形，其机制可能是过量的维甲酸导致Raldh转录编码视黄酸合成酶水平的下降和CYP26A1和 CYP2-6B1mRNA编码分解代谢维甲酸酶的水平增加所致。在碘缺乏地区，患有地方性甲状腺疾病的妇女，所生的的新生儿中，低出生体质量儿的出生的风险普遍较高［14］，上文已提及低出生体质量患儿先天性肾小球数量减少和胎儿肾脏偏小的风险增加。在一项以匈牙利先天性畸形病例控制监控系统中先天性畸形的患儿为人群基础的研究中，发现患有I型糖尿病（DM-1）的妊娠母亲，在怀孕期间服用叶酸后，其后代在包括RA和RD在内的总的先天性畸形的发病率有所降低［15］。

1.2.3糖尿病（DM） 因晚婚晚育和育龄期的延长，孕妇DM患病率也越来越高，相关的研究发现高血糖环境对肾脏结构的发育不利，可导致RA和RD的风险增加［16］。在以前的研究中，很少区分妊娠期DM-1，II型糖尿病（DM-2）和妊娠糖尿病（GDM）在先天性畸形中所起作用的差别。Shnorhavorian等［17］研究发现GDM，孕前DM等均可增加胎儿肾脏畸形的风险。但有研究认为，DM相关的先天性畸形，主要和孕前DM-1有关［18］。Bánhidy等［19］通过病历对照研究发现DM-1可致RA等先天畸形的风险增大，而患有DM-II和GDM的孕妇其后代总的致畸风险并无增加。

1.2.5体温升高（发热） Abe等［20］对从1968年到1980年间美国亚特兰大市的192肾脏畸形的患儿进行病历对照研究发现，孕妇发热等可能会增加包括RD在内的先天性肾畸形的风险。Aqopian等［21］通过回顾性分析发现孕期长时间的淋浴可能有潜在的致畸作用，可导致包括RD在内的多种先天性畸形的发病率增加，造成这些关联的确切机制尚不清楚，可能和产妇因淋浴体温升高有关。目前，现有文献认为在妊娠期间发热是导致后代畸形的一个危险因素，但该方面较多的临床证据证实妊娠期发热可致神经管缺陷，先天性心脏病，唇腭裂等疾病的风险增加［22］，关于RA及RD的临床证据仍较少。

1.2.6胎盘胎盘是母体与胎儿间进行物质交换的器官，是胚胎与母体组织的结合体，当胎盘功能不良时，将严重影响胎儿及体内各脏器的发育，并且导致低出生体质量儿的出生。Sparrow等［23］发现小鼠胎盘Citedl基因表达缺失可导致小鼠胎盘功能不良，进而可影响到小鼠肾髓质的发育。Vehaskarl［24］通过临床研究发现因通过胎盘提供给胎儿的营养不足可造成宫内发育迟滞，其后代出生时表现为低出生体质量并常伴有肾单元数量减少等内脏器官发育异常。

1.2.7绒毛膜当出现单卵双胞胎时，由于双胎联系密切，两胎儿在宫内的发育会受到单绒毛膜胎盘内的血管吻合的影响。在宫内营养供应有限的情况下，很容易出现一胎的发育不良，甚至畸形。Gul等［25］证实单绒毛双胎的胎儿畸形发生率要远高于双绒毛双胎的胎儿。Glinianaia等［26］也证实单绒毛膜双胎发生包括RD在内的CAKUT的风险要比双绒毛膜双胎的风险高。

2　社会环境

2.1酒精、烟在西方社会，孕妇饮酒和吸烟是一种比较常见事情，而孕期饮酒及吸烟均可影响肾脏的发育，导致RA 和RD的发生。酒精导致RA和RD的致病机制复杂，可能涉及酒精对胎盘的影响，进而影响胎儿与母体营养物质的交换［27］；干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的正常功能，导致胎儿体内激素分泌的失调［28］，进而导致RA和RD的产生等。动物实验发现母鼠孕期暴露于含有尼古丁的香烟烟雾冷凝物可影响胎鼠肾脏的发育［29］，Al-Odat等［30］发现妊娠前、妊娠中及哺乳期暴露于香烟烟雾都会导致后代肾脏发育水平低下的风险增加，其原因可能是烟草中的有害物质改变肾脏生长和转录因子的表达。Detmar等［31］发现在妊娠早期暴露于多环芳香烃可致其胎盘的滋养层增厚、肥大、钙化、慢性缺氧、缺血，这些都可影响胎盘功能，进而导致胎儿生长发育迟滞等，上文已经讲述生长发育迟滞可导致肾小球的数目减少。

2.2人工辅助生殖技术（ART） ART可以帮助不孕不育夫妇受孕，但ART的应用仍有其不利的一面，如导致包括泌尿生殖系统畸形在内的先天异常。ART导致先天性泌尿系畸形增加的原因，可能涉及妊娠多胎及促进排卵药物的应用。Sunderam等［32］发现ART可使孕妇多胎妊娠的概率增加，而多胎妊娠可导致低出生体质量及出生缺陷的风险增加。上文中也提及低出生体质量患儿先天性肾小球数量减少和胎儿肾脏偏小的风险增加。Funke等［33］报道，ART可使胎儿尿道下裂的风险增加。ART导致尿道下裂的风险增加，可能是其在应用过程中，需应用各种激素促进排卵，而这些都可引起体内雌激素的紊乱，上文也提及体内激素的紊乱可影响DNA甲基化、miRNA的发育编程等。

综上所述，化工产品、维生素及微量元素缺乏、药物、烟酒、胎盘功能不良、绒毛膜异常、I-DM、ART等都有明确的导致RA和RD的作用，电磁辐射、空气污染、体温升高等是否能导致先天性RA 和RD的风险增加仍有待研究。总之，引起RA和RD的环境因素是相当复杂的，很多环境因素都可能导致RA和RD发病的风险性增加，而目前对这方面的研究很多还处于比较初级的阶段，且危险因素间存在相互作用，很多方面尚待进行更深入的研究。

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·编读往来·

宋皓军，周为东，丁小云miR-9的表达异常对胃癌上皮间质转化的影响（见正文第851页）

图1　实时荧光定量PCR检测miR-9在胃癌组织和细胞中的表达水平

图2miR-9的ROC曲线

图3　CCK8检测miR-9对胃癌细胞SGC-7901的增殖抑制作用。A分别转染50 pmol、100 pmol的miR-9类似物，B分别转染0.5mol、0.75 mol的siRNA

图4　Western blot分析miR-9对上皮间质转化相关基因E-cadherin表达的影响

何旭娟，徐丽艳，朱立军，等.法舒地尔对百草枯中毒大鼠肺组织肺纤维化 -SMA的影响（见正文第881页）

图5　大鼠肺组织病理学变化（× 4 0 0 ）

张全辉，邓永文，姚玉乔.混合痔外剥内扎术后肛门疼痛的时间分布特点临床观察（见正文第899页）

时间（h）图1　术后24 h疼痛指数图

时间（h）图2　术后10 d疼痛指数图

朱从伦，沈慧，史雪琴，等.类似于卵巢性索间质肿瘤的子宫肿瘤临床病理和免疫组化观察（见正文第925页）

图3UTROSCT显示条索状和梁状的性索样生长方式（HE，100）

图4UTROSCT显示假腺样和肾小球样性索样生长方式（HE，200）

图6UTROSCT显示性索样成分强表达calretinin（EnVision，200）

万强军，周旭，余军，等.浙江省宁海县2012—2014年精神专科门诊病例流行病学分析（见正文第946页）

图7　2012—2014年精神疾患就诊人次数时间分布图

图8　不同精神疾患分布情况

徐建萍.乳腺导管原位癌38例临床及X线表现分析（见正文第963页）

图9　女，50岁，右乳导管内癌，局部早浸。临床触诊阴性；X线检查显示右乳内上局部腺体结构扭曲，范围约16mm，其内可见泥沙样细钙化，范围约12 mm。

图10　女，47岁，左乳浸润性导管癌III级，临床触诊左乳外下肿块；X线检查显示左乳区域性分布的泥沙样细钙化，范围约34mm，其外上方还可见大小约9 mm 12 mm的肿块。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.073

R722.19

C

1671-0800（2016）07-0978-03先天性发育缺陷是严重影响出生人口健康素质的疾病，其在胎儿和新生儿病死率中占很大比例，给家庭、社会带来沉重的心理与经济负担。据我国卫生部出生缺陷监测机构进行的调查资料，全国出生缺陷总发病率为1.307%，其中，先天性肾脏和泌尿道畸形（CAKUT）占很大一部分［1］。国外亦有报道，CAKUT约占产前检查先天性畸形的30%［2］。先天性肾缺如（RA）及发育不全（RD）是CAKUT中最常见、最严重的形式之一，部分患者可隐匿进展至终末期肾衰竭。故越来越多的研究者致力于其机制的研究，除遗传因素外，环境因素在发病机制中的地位备受重视。本文将对RA及RD的有关环境因素研究的进展进行综述。

浙江省卫生适宜技术成果转化计划（2012ZHB006）

310053杭州，浙江中医药大学（孙琦、阮培森）；宁波市妇女儿童医院（康国贵）

康国贵，Email：kanggui2006@aliyun.com

2015-07-12（本文编辑：姜晓庆）