利妥昔单抗致淋巴瘤患者间质性肺炎1例及文献复习

范瑞刘飞李龙斌（新疆生产建设兵团第九师医院药剂科，新疆 塔城 8460；外一科；中医科）

利妥昔单抗致淋巴瘤患者间质性肺炎1例及文献复习

范瑞1刘飞2李龙斌3
（1新疆生产建设兵团第九师医院药剂科，新疆 塔城 834601；2外一科；3中医科）

【摘要】1例71岁男性患者因弥漫大B细胞淋巴瘤拟行利妥昔单抗375 mg/m2联合CHOP（环磷酰胺750 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、长春新碱2 mg，D1，iv，醋酸泼尼松片D1～D5，po）方案化疗。第二周期化疗结束后8天，患者出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，经验性使用抗菌药物治疗无效，结合相关实验室检查及肺部影像学特征，诊断为间质性肺炎。考虑为利妥昔单抗致间质性肺炎。停止使用可疑药物同时给予醋酸泼尼松30 mg，bid，5天后临床症状明显改善，10天后复查肺部CT双肺病变明显吸收，剂量调整为醋酸泼尼松20 mg，qd，1个月后胸部CT显示双肺病变完全消失，肺功能测试在正常范围内。将醋酸泼尼松逐渐减量使用，换用CHOP方案继续化疗，未再引起间质性肺炎。

【关键词】利妥昔单抗；淋巴瘤；间质性肺炎；不良反应

1　病例

患者，男，71岁，主因“腹胀不适，食欲减退6月，体质量减轻20 kg”入院，既往无高血压、糖尿病及粉尘接触史。完善相关检查，血常规、肝肾功能均在正常范围，胸正位X影像无异常，腹部CT提示腹腔占位。行腹腔活检术，术后病理提示：弥漫大B细胞淋巴瘤。拟行利妥昔单抗375 mg/m2（Rituximab，美罗华，上海罗氏制药有限公司，批号：SH0078，SH0079）联合CHOP（环磷酰胺750 mg/m2、吡柔比星50 mg/m2、长春新碱 2 mg，D1，iv，醋酸泼尼松片D1～ D5，po）方案化疗。第二周期化疗结束后第8天，患者出现发热、咳嗽、咳痰并伴有呼吸困难，查体：体温（T）37.8℃，呼吸（R）25次/min，心率（HR）120次 /min，血压（BP）130/80 mmHg。血常规、肝肾功能、尿常规均未见异常。动脉血气：pH 7.37，血氧分压（PaO2）62 mmHg，二氧化碳分压（PaCO2）30 mmHg，氧饱和度 79.0%，C反应蛋白（CRP）4.3 mg/L，证实存在血氧不足。肺部CT示双肺磨玻璃影（图1），考虑间质性炎症。对于癌症患者很难区分其他原因引起的肺部间质性炎症，进行了各种病原微生物检测排除呼吸道感染。留取痰标本检查细菌、真菌、分期杆菌和卡氏肺孢子虫，没有显示任何异常。抗核抗体和胞质抗体均为阴性。此外，患者皮肤、关节、眼睛未见明显改变，胸部X线检查显示双侧肺门无淋巴结肿大及阴影形成，无贫血、肝酶升高，因此肺结节病基本被排除。给予醋酸泼尼松30 mg，bid，5天后临床症状明显改善，10天后复查肺部CT双肺病变明显吸收（图2）。诊断：药物性肺损伤、低氧血症。将其剂量调整为醋酸泼尼松20 mg，qd，1个月后胸部CT显示双肺病变完全消失，肺功能测试在正常范围内。将醋酸泼尼松逐渐减量使用（每个月减少5 mg），换用CHOP方案继续化疗。本例患者在使用3个周期CHOP方案化疗及半年的定期随访中，未再出现肺部间质性炎症。

图1　入院时，肺部CT示双肺间质性改变，磨玻璃影

图2　10d后，肺部CT示双肺病变明显吸收

2　讨论

患者化疗前胸片未见异常，无药物、食物过敏史或可能导致间质性肺炎的环境接触史，否认吸毒和酗酒，住院期间细菌和真菌结果均为阴性。本例患者在发生间质性肺炎之前使用R-CHOP方案化疗，虽然环磷酰胺、长春新碱也会引起肺损伤，但是在换用CHOP方案治疗后未再出现肺损伤。表明患者使用利妥昔单抗与出现肺损伤的时间存在关联性，符合“修改评估药物与肺部疾病因果关系标准”［1］，并利用NES评分标准［2］计算利妥昔单抗得8分，该患者出现的间质性肺炎与利妥昔单抗“很可能”有关。Kang HJ等［3］的回顾性队列研究显示，在1 078名使用含靶向药物（包括 418例利妥昔单抗、329例曲妥珠单抗、122例西妥昔单抗、209例贝伐单抗）治疗的患者中，有36例出现肺部不良反应，包括28例感染性肺部并发症和8例非感染性肺部并发症，其中利妥昔单抗致非感染性并发症风险（7/8）最高，尤其是在间质性肺病中（6/7）。此外，Liu X等［4］在使用R-CHOP化疗的107个患者中有9个发生间质性肺炎，相比只使用CHOP治疗的66个患者中没有出现间质性肺炎。所以推断本例患者间质性肺炎可能归因于使用利妥昔单抗。

利妥昔单抗是第一个针对B细胞淋巴瘤表面的 CD20抗原研制的单克隆抗体，目前被广泛应用于临床治疗和研究，其中联合CHOP方案已成为弥漫型大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的标准化疗。利妥昔单抗不良反应大多是轻到中度，最常见的是输液反应，包括发热、寒战等，严重呼吸道不良事件罕见。利妥昔单抗相关的间质性肺炎（RTX-IP）的发病率是未知的，但最初的报道显示的发病率非常低，为0.01～ 0.03%［5］。然而，更高的发病率是在上市后的报告病例分析（3.7% ～10%）［4-5］。RTX-IP诊断的中位年龄为 65岁，男女比例为2∶1，老年人的患病风险似乎更高。RTX-IP的发病机理非常复杂，有待阐明。有学者推测利妥昔单抗半衰期较长，长时间与B细胞结合，杀伤B细胞，干扰淋巴细胞之间的串扰，使细胞毒性T淋巴细胞失衡，从而引起肺损伤。2014年，Kong H等［6］首次通过病例报道Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性体、凋亡相关斑点样蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1以及CD19阳性在肺间质浸润细胞内高表达。表明RTX-IP可能与NLRP3炎性体有关，具体原因有待于进一步研究探讨。

对于药物引起的间质性肺炎一般治疗原则可遵循［7］：①对于轻微症状患者（PaO2≥80 mmHg），立刻停止使用可疑药物。②对于中等症状患者（60＜ PaO2＜ 80 mmHg），除了暂停使用可疑药物及其他能引起肺损伤的药物和条件，应接受相当于0.5～ 1.0 mg/（kg·d）泼尼松剂量皮质类固醇类药物治疗，2～ 4周后逐渐缩减为20 mg/d，快速缩减剂量或停止治疗，可能使病情出现复发及加重。③对于严重症状患者（PaO2＜60 mmHg），不仅要停止使用可疑药物，还可使用糖皮质激素冲击疗法，如甲泼尼龙500～ 1 000 mg/d，持续3天，待病情稳定后改为相当于0.5～1.0 mg/（kg·d）泼尼松剂量的类固醇类药物口服治疗，2～ 4周后逐渐减量。本例患者病情属于中等症状，为改善临床症状，延长患者生命，立即停用可疑药物利妥昔单抗，选择起始剂量 60 mg醋酸泼尼松片，应用2周后逐渐减量，获得了很好的治疗效果。

总之，RTX-IP是一种由于利妥昔单抗引起的罕见但有可能致命的肺毒性导致的疾病。因为其临床症状常常表现为非特异性（呼吸困难、发烧和咳嗽），医生必须保持高度警惕，详细询问患者可能出现呼吸道症状的风险，在使用期间及前后监测呼吸频率变化，对于轻度症状的患者应立刻通过胸部影像学评估，并在终止使用利妥昔单抗的同时启用糖皮质激素治疗，以减少发病率和死亡率。此外，在非淋巴瘤患者中长时间使用糖皮质激素，应警惕其不良反应的发生。

参考文献：

［1］ Liote H，Liote F，Seroussi B，et al.Rituximab-induced lung disease：a systematic literature review［J］.Eur Respir J，2010，35 （3）：681-687.

［2］张静华.医院药学［M］.北京：中国医药科技出版社，2001：95.

［3］Kang HJ，Park JS，Kim DW，et al.Adverse pulmonary reactions associated with the use of monoclonal antibodies in cancer patients［J］.Respir Med，106（3）：443-450.

［4］ Liu X，Hong XN，Gu YJ，et al.Interstitial pneumonitis during rituximab-containing chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma ［J］.Leuk Lymphoma，2008，49（9）：1778-1783.

［5］ Hadjinicolaou AV，Nisar MK，Parfrey H，et al.Non-infectious pulmonarytoxicityofrituximab：asystematicreview ［J］. Rheumatology（Oxford），2012，51（4）：653-662.

［6］Kong H，Wang Y，Zeng X，et al.Involvement of NLRP3 inflammasome in rituximab-induced interstitial lung disease：a case report［J］.J Clin Pharm Ther，2014，39（6）：691-694.

［7］Kubo K，Azuma A，Kanazawa M，et al.Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries［J］. Respir Investig，2013，51（4）：260-277.

doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.08.011

收稿日期：（2016-02-26）

作者简介：范瑞，女，药师。研究方向：临床药学。E-mail：fanrui0301@sina.com李龙斌，男，副主任医师。研究方向：中医及肿瘤内科学。通讯作者E-mail：790194565@qq.com

A Case of Interstitial Pneumonia Caused by Rituxan in Patient with Lymphoma and Literature Review

Fan Rui，Liu Fei，Li Longbing（1 Department of Pharmacy，Nine Division Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps，Xinjiang Tacheng 834601，China；2 General Surgery Department；3 Traditional Chinese Medicine Department）

ABSTRACTA 71-year-old male patient with diffuse large B cell lymphoma received a chemotherapy by rituxan 375 mg/m2combined with CHOP（cyclophosphamide 750 mg/m2，pirarubicin 50 mg/m2，vincristine 2 mg，iv，D1，prednisone acetate tablets D1-D5，po）.Eight days after the second cycle of chemotherapy，the patient experienced symptoms such as fever，cough and dyspnea，in which empirical use of antimicrobial drug treatment is ineffective.The disease was diagnosed as interstitial pneumonia by the symptoms combined with relevant laboratory tests and lung imaging features，which was considered to be caused by rituxan.The symptoms were improved significantly 5 d，while the review of lung CT showed that the inflammation of double lungs were absorbed significantly 10 d，after withdrawal of the doubtful drugs and treatment with 30 mg prednisone acetate，bid.However，the chest CT showed that the lesions of double lungs disappeared one month after the dose of prednisone acetate was adjusted to 20 mg，qd，while the pulmonary function test result was within the normal range.No interstitial pneumonia was caused after chemotherapy by an improved CHOP protocol in prednisone acetate was at a gradually decreased dosage.

KEY WORDSRituxan；Lymphoma；Interstitial Pneumonia；Adverse Reaction