双丙戊酸钠合成工艺改进研究

冯亭亭，罗　飞，罗兴才，李　军，李永民

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.中国人民解放军炮兵训练基地门诊部，河北 张家口 075100)



双丙戊酸钠合成工艺改进研究

冯亭亭1，罗飞1，罗兴才2，李军1，李永民1

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.中国人民解放军炮兵训练基地门诊部，河北 张家口 075100)

以丙二酸二乙酯及1-溴丙烷为起始原料,经烷基化、水解和酸化、脱羧及双丙戊酸钠合成等4步操作，制备了双丙戊酸钠原料药，对合成工艺进行了较为系统的优化，合成的产物经核磁共振谱检测确定了双丙戊酸钠的结构。该工艺起始原料较为廉价易得、低毒环保，合成工艺操作简便成熟，适于工业生产。

丙戊酸;双丙戊酸钠;合成工艺

双丙戊酸钠是新一代丙戊酸类衍生物，是一种新型广谱低毒抗癫痫药物。双丙戊酸钠为等物质的量比的丙戊酸与丙戊酸钠组成的低聚物，不仅具有丙戊酸和丙戊酸钠相同的治疗特性，同时还具有丙戊酸钠在室温下为固体和丙戊酸不易吸湿的优点[1-2]。目前，丙戊酸的合成工艺主要是以乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、丙二酸酯、氰基乙酸酯等为原料,经不同途径制得[3-5]。其中以乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯为原料在碳酸钾、相转移催化或离子交换树脂存在下与溴丙烷或烯丙基氯缩合，经过脱乙酰基、水解、氢化、成盐等反应可制得丙戊酸。该途径工艺较为复杂，且收率不佳。本实验参考文献[6]以丙二酸二乙酯为原料,在醇钠存在的条件下,与溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯,再水解和脱羧反应制得丙戊酸，进一步反应生成双丙戊酸钠。该工艺操作简单、原料廉价易得、环境友好，更适宜工业生产。

1　实验材料

1.1仪器

ZNCL智能磁力搅拌器(河南爱博特科技发展有限公司)，SHT搅拌数显恒温电热套(山东华鲁电热仪器有限公司)，SHB-ⅢA循环水式多用真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)，数显恒温水浴锅(HH-2江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)，旋转蒸发器(RE-52AA上海亚荣生化仪器厂)，2K-82B电热真空干燥箱(上海实验仪器厂有限公司)，T-500电子天平(常熟双杰测试仪器厂)，1H-NMR，13C-NMR采用AVANCE500核磁共振谱仪(德国BRUKER公司)，KQ-250B超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。

1.2试剂

丙二酸二乙酯(上海晶纯试剂有限公司)，溴丙烷(上海晶纯试剂有限公司)，薄层层析硅胶G、柱层层析硅胶购自青岛海洋化工有限公司，其他常用试剂如盐酸、无水乙醇、乙酸乙酯、氢氧化钾、氢氧化钠等常用试剂购自北京化工厂。

2　方法与结果

双丙戊酸钠的合成工艺主要包括：烷基化、水解及酸化、脱羧、成盐4步反应，合成路线如图1所示。

图1　双丙戊酸钠合成路线

2.1丙戊酸的合成

无水乙醇500 mL加入0.3 g氢化钙室温搅拌2 h，75 ℃减压蒸馏，收集62～63 ℃馏分，备用。量取上述无水乙醇300 mL，加入4.2 g(0.18 mol)金属钠，加热回流至金属钠固体消失，制得0.6 mol·L-1的乙醇钠溶液。吸取240.0 mL(0.6 mol)醇钠溶液75 ℃加热，搅拌条件下滴加30.0 mL(0.2 mol)丙二酸二乙酯，随后再向其中滴加45.0 mL(0.5 mol)溴丙烷，滴加完毕，继续回流反应4 h。回收乙醇，冷却，抽滤，洗涤，旋干得二丙基丙二酸二乙酯粗品。将上步所得二丙基丙二酸二乙酯搅拌条件下加入155.0 mL无水乙醇，滴加KOH水溶液100.0 mL，滴加完毕，移入85 ℃油浴内回流反应5 h蒸馏至无乙醇滴出，自然冷却至室温，加入等体积的无水乙醚萃取两次，水层用浓盐酸调至pH=1，抽滤，所得固体80 ℃烘干得二丙基丙二酸粗品。将上步所得二丙基丙二酸于180 ℃减压蒸馏3 h，收集90～92 ℃之间的馏分，得丙戊酸纯品19.32 g，收率55.74%。丙戊酸的核磁数据为：1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ0.87(s,6H,2×-CH3),1.21～1.37(m,8H,-CH2)，2.22(m,1H,-CH-),12.00(s，1H,-COOH)；(13C-NMR(125 MHz，CDCl3)：δ13.8，20.1，34.1，39.5，44.5，177.0。

2.2双丙戊酸钠合成

取14.42 g(0.1 mol)丙戊酸，边搅拌边滴加1 mol·L-1NaOH溶液50 mL(0.05 mol)，80 ℃搅拌反应2 h，115 ℃加热浓缩至干，得双丙戊酸钠粗品。加1.5倍(V/W)乙酸乙酯，95 ℃回流溶解，室温放置2 h，抽滤，真空干燥至恒重。得双丙戊酸钠纯品15.16 g，收率91.37%。双丙戊酸钠的核磁数据为1H-NMR(500 MHz，CDCl3)：δ0.83(t,6H,2×-CH3),1.22～1.25((m,6H,-CH2，2×-CH-Ha)，1.45(m,2H,2×-CH-Hb),2.09(m,1 H,-CH)；13C-NMR(125 MHz，CDCl3)：δ14.1,20.4,35.7,39.5,46.2,178.8。图谱如图2所示。

图2　双丙戊酸钠的1H-NMR与13C-NMR

2.3双丙戊酸钠反应条件的优化

2.3.1丙戊酸钠合成工艺的优化

本实验对各步反应原料和反应时间等条件进行了系统优化，并最终确定了丙戊酸各步合成反应的最佳反应条件。

反应原料

表1　丙戊酸产率随1-溴正丙烷的变化

表2　丙戊酸产率随乙醇钠的变化

表3　丙戊酸产率随KOH的变化

由实验结果可知当1-溴正丙烷用量增加时，丙戊酸总收率随着增加，1-溴正丙烷与丙二酸二乙酯比值为2.4∶1时，总收率趋于稳定。从收率及效益考虑采用2.4倍量的1-溴正丙烷。由实验结果可知，当乙醇钠用量达到2.4 mol时，丙戊酸的总收率达到稳定，因此丙二酸二乙酯α位烷基化采用4.8 mol乙醇钠。二丙基丙二酸二乙酯在碱性溶液中水解得到二丙基丙二酸，本实验采用5 mol·L-1的KOH溶液进行水解。

考察反应时间对和丙戊酸合成工艺的影响

表4　丙戊酸产率随烷基化反应时间的变化

表5　总产率随水解反应时间的变化

表6　丙戊酸产率随脱羧反应时间的变化

通过对该步反应时间的考察，发现，随着反应时间的延长，丙戊酸的总收率明显增加，但烷基化反应4 h，水解5 h，脱羧3 h后，总收率的增加已不显著。由此可以确定，该步最佳反应时间为4 h。

2.3.2双丙戊酸钠反应条件的优化

分别选取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，考察析晶溶剂对本反应的影响。实验表明，醇类溶剂使产物析晶后过于黏稠，为后续操作带来困难，故不适于做本反应的溶剂；乙酸乙酯毒性较低，生产安全隐患较小，且产率较高，故确定乙酸乙酯为最佳析晶溶剂。

表7　温度对反应结果的影响

2.4合成工艺的稳定性考察

本实验按上述工艺分别制备了3批丙戊酸，其收率分别为55.77%、55.65%、55.83%。结果表明，该丙戊酸工艺的总收率较为稳定。以丙戊酸为原料，分别制备了3批样品，结果表明，3批样品的收率(98.84%、98.30%、98.56%)变化不大，证明该工艺具有较好的稳定性。该工艺3批双丙戊酸钠收率分别为52.59%、52.14%、52.07%。

3　讨　论

该工艺以丙二酸二乙酯为起始原料，经过烷基化、水解、酸化、脱羧及双丙戊酸钠的合成等步骤合成双丙戊酸钠终产物。通过对合成步骤的优化最终确定反应物原料投放量为1-溴正丙烷∶乙醇钠∶KOH∶丙二酸二乙酯=2.4∶2.4∶2.5∶1，反应时间烷基化4 h，水解5 h、脱羧3 h，丙戊酸收率可达到55%；通过对双丙戊酸钠合成过程中双丙戊酸钠的析晶溶剂种类与体积的考察发现当4 g双丙戊酸钠用6 mL乙酸乙酯时双丙戊酸钠的产率可达98%，整体工艺收率在52%以上。传统双丙戊酸钠合成工艺中往往先合成丙戊酸钠，然后再与等摩尔的丙戊酸合成双丙戊酸钠，但是丙戊酸钠极易吸潮，对环境要求苛刻，给后续操作带来不便，该工艺直接由丙戊酸一步合成双丙戊酸钠，避免了合成丙戊酸钠这一环节，使操作更为简便，收率也有了较大提高，且该工艺更加安全、环保，因而更加适于工业生产。

[1]黄凤娇,李继洪.丙戊酸钠与双丙戊酸钠的毒性比较[J].中国药物警戒,2012,9(1):7-9.

[2]成祥林,张晓琴.丙戊酸钠对成人癫痫患者认知功能的影响[J].神经疾病与精神卫生,2008,8(4):267-269.

[3]付金广.丙戊酸钠的合成工艺改进[J].山东化工，2012,41(10):3-4.

[4]Morepen Laboratories Ltd.A process for the manufacture of divalproex sodium[P].International Application:IN2006/000233,2006-07-04.

[5]肖遐,刘芳洁.双丙戊酸钠的合成工艺研究[J].湖南师范大学学报：医学版,2014,11(3):88-89.

[6]曲迪.实验室合成丙戊酸钠条件的探索[J]．山东化工,2012,41(3):30-31,35.

[责任编辑：李蓟龙英文编辑：刘彦哲]

Improvement of the Synthesis Technology of Sodium Divalproex

FENG Ting-ting1,LUO Fei1,LUO Xing-cai2,LI Jun1,LI Yong-min1

(1.Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China;2.Artillery Training Base of the China PLA,Xuanhua 075100,Hebei China)

This article preliminarily studied the synthesis of sodium divalproex，optimization of the procedure and amplification of the procedure.Our route starts with diethyl malonate and 1-bromopropane,going through four steps of alkylation,hydrolysis and acidification,decarboxylation and eventually getting sodium divalproex.The materials of this synthetic route are cheaper and easier to obtain.The reaction procedure is safer,environmental-friendly and more suitable for the industrial production.

valproic acid；sodium divalproex；synthesis technology

冯亭亭(1985-)，女，河北张家口人，医学硕士，助教。

李永民(1969-)，男，河北万全人，博士，硕士生导师，教授。

R 914.5

A

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.06.001

来稿日期：2015-03-18