食管癌分子靶向治疗研究进展

时寅玲,黄相丽,姚云峰

(济南军区总医院，济南250031)



食管癌分子靶向治疗研究进展

时寅玲,黄相丽,姚云峰

(济南军区总医院，济南250031)

食管癌是一种常见恶性肿瘤，目前虽采取多种手段综合治疗，但治疗效果欠佳。近年来分子靶向药物治疗食管癌的基础及临床研究受到关注，为食管癌患者提供了新的治疗手段，如针对表皮生长因子受体、人类表皮生长因子受体2、血管内皮生长因子、间质表皮转化因子的靶向治疗等。

食管肿瘤；靶向治疗；分子机制

食管癌是一种常见恶性肿瘤，新近流行病学资料显示我国食管癌发病率和病死率分别占全部恶性肿瘤的第6位和第4位。目前临床上治疗这种疾病以根治性手术、放疗、化疗为主要治疗手段，但因不能全部早期发现，半数以上患者已无根治性手术机会，同时食管癌术后复发、转移也比较常见；对于这样的患者临床大多采用姑息性放疗、化疗、生物治疗、中医等综合治疗，虽已取得一定疗效，但预后仍差。近年来分子靶向药物治疗食管癌的基础及临床研究越来越受到关注，为食管癌患者提供了新的治疗手段，笔者就目前食管癌靶向治疗的分子基础及其临床转化研究进展综述如下。

1 针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗

EGFR是EGFR家族成员之一，相对分子质量170 kD，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内激酶区构成。EGFR受到配体表皮生长因子(EGF)作用后，进行胞外域的二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的二聚化，趋动胞内域的激酶活性增强并进行自磷酸化，进而使其下游信号分子活化，导致细胞增殖、分化及侵袭转移等。EGFR突变(5%)、扩增(20%～30%)及过表达(30%～80%)等现象也在人食管癌中被检测出，且是食管癌独立的预后因素[1]。Jiang等[2]搜集96例临床食管癌组织标本应用免疫组化及荧光原位杂交技术等方法研究发现，EGFR高表达与食管癌淋巴结转移、中位无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)具有相关性，而EGFR扩增与淋巴结转移情况呈正相关。针对这一靶点的药物主要有两类：抗EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。单抗主要有尼妥珠单抗、西妥昔单抗及帕尼单抗等，小分子酪氨酸激酶抑制剂主要有吉非替尼及厄罗替尼等。尼妥珠单抗能竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化及促进细胞凋亡等作用。Liu等[3]在细胞水平实验中发现，尼妥珠单抗可使放射耐受的食管癌细胞株KYSE-150R重新获得放射敏感性，其机制是抑制EGFR磷酸化，阻断其下游信号传导通路丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)激活，另外还可阻止DNA修复。在尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除食管癌Ⅱ期多中心、开放、随机对照临床研究(ⅡC RD-EC 75)中显示，尼妥珠单抗联合放化疗对晚期上、中段食管癌疗效确切，显著延长客观有效率及疾病控制率，对EGFR高表达的患者，接受尼妥珠单抗联合放化疗，客观有效率达60%，疾病控制率达80%，目前Ⅲ期试验正在进行中。西妥昔单抗也是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，但有关它用于食管癌的临床试验未能取得更好的效果。RTOG 0436是一项评估非手术食管癌患者接受紫杉醇、顺铂联合放疗加或不加西妥昔单抗的Ⅲ期临床研究，纳入患者328例，结果显示在紫杉醇+ 顺铂+放疗基础上联合西妥昔单抗不能延长食管癌患者的OS[4]。EXPAND临床试验是一项多中心、开放标签、随机对照试验，纳入了904例不可切除的晚期胃癌或食管胃交接部腺癌患者，这一试验评估了患者采用西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨作为一线疗法的疗效，但该试验显示标准化疗中添加西妥昔单抗未能使患者受益[5]。

受体酪氨酸激酶(RTKs)是将细胞外信号传导到细胞内进而调节细胞生长和分化的主要分子。小分子酪氨酸激酶抑制剂在食管癌及胃食管结合部肿瘤的临床研究也在进行中。在英国进行的一项进展期的食道癌患者化疗后临床Ⅲ期、随机、双盲试验中，纳入了450例患者，给予安慰剂或吉非替尼，两组OS差异未见统计学意义(3.73个月vs 3.67个月)，而试验组中位PFS略长于对照组(1.57个月vs 1.17个月)，还能更有效地改善患者的吞咽困难和吞咽痛等症状[6]。Wainberg等[7]在厄罗替尼的一项临床Ⅱ期试验研究中纳入了33例进展期食管癌患者，发现厄罗替尼与FOLFOX6化疗方案联合应用，PFS及中位OS分别为5.5个月(95%CI3.1～7.5个月) 和11.0个月(95%CI8.0～17.4个月)，效果较好，且不良反应可耐受。在一项局部进展期食管癌患者的临床Ⅱ期试验中也发现厄罗替尼与放化疗联用可明显提高患者总体临床有效率[8]。

2 针对人类表皮生长因子受体2(Her-2)的靶向治疗

原癌基因Her-2基因定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185 kD的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在食管癌中，许多研究证实，Her-2在食管癌及胃食管结合部肿瘤中高表达，且Her-2过表达与5年病死率及短的OS相关[9]。曲妥珠单抗是抗Her-2的单克隆抗体，它通过附着在Her-2上来阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞生长。一项在日本进行的临床Ⅱ期试验(ToGA)中，纳入了101例胃癌及胃食管交界部食管癌患者，亚组分析发现曲妥珠单抗联合应用化疗在Her-2阳性的日本患者中可提高OS。拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制表皮生长因子受体1(ErbB1)和Her-2。在一项临床试验(TRIO-013/LOGIC 研究)中纳入545例Her-2阳性的转移性胃癌、食管癌及胃食管结合部癌患者，随机予以卡培他滨+奥沙利铂联合拉帕替尼或安慰剂治疗。结果显示联合拉帕替尼组与安慰剂组的中位OS分别为12.2个月和10.5个月(HR=0.91)，中位PFS分别为6.0个月和5.4个月(HR=0.86)，客观有效率分别为53%和40%。亚组分析显示，亚洲患者及<60岁患者的OS显著改善。两组毒性反应相似，但联合拉帕替尼组总腹泻、皮肤毒性和3级以上腹泻的发生率较高。

3 针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗

VEGF是属于血小板来源生长因子家族中的一员，刺激血管内皮细胞发生有丝分裂和血管生成。在食管癌中，VEGF过表达与不良预后相关[10]，因此它可以作为肿瘤靶向治疗的靶点。贝伐单抗是抗血管生成药物的代表药物，在一项Ⅱ期临床试验中，贝伐单抗与多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶联合应用提高了PFS及OS[11]。但在另外一项新近的临床随机、双盲Ⅲ期对照试验研究(AVATAR试验)中纳入202例进展期胃癌及胃食管结合部肿瘤患者，贝伐单抗与铂类药物+卡培他滨化疗联用与化疗+安慰剂组相比未发现PFS及OS明显变化[12]。

美国食品药品管理局2014年4月批准人VEGF-2拮抗剂雷莫芦单抗用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗。该批准令是基于一项全球性、随机、双盲的Ⅲ期临床试验(REGARD试验)结果，研究纳入355例不能切除或转移的胃癌或胃食管结合部癌症患者，雷莫芦单抗治疗组患者中位OS为5.2个月，而安慰剂组为3.8个月，HR为0.78(P=0.047)，也显著改善中位PFS，联用雷莫芦单抗治疗后，PFS从1.3个月延长至2.1个月[13]。

还有一些酪氨酸激酶抑制剂，在阻断RTK同时也阻断VEGFR，如舒尼替尼、索拉菲尼等。在一项临床试验中，发现索拉菲尼与多西他赛+顺铂联用于胃癌及胃食管结合部癌，PFS及OS分别为5.8个月(90%CI5.4 ～ 7.4个月)、13.6个月(90%CI8.6～16.1个月)[14]。

4 针对间质表皮转化因子(c-MET)的靶向治疗

c-MET是一种肝细胞生长因子(HGF)受体，具有酪氨酸激酶活性，与HGF结合激活下游PI3K/AKT、mTOR和STAT3通路，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-MET扩增与食管癌不良预后相关。Xu等[15]应用免疫组化方法研究分析90例临床食管鳞状细胞癌患者，发现c-MET过表达与不良预后相关(OS: 253 d vs 422 d,P=0.011)。

Rilotumumab为一种完全人源化的中和HGF的单克隆抗体。近期公布的一项双盲、随机Ⅱ期研究提示,对于MET阳性的胃癌和胃食管结合部癌患者，抑制HGF/MET信号通路的新靶向药物Rilotumumab联合表阿霉素、顺铂、卡培他滨(ECX)方案与安慰剂联合ECX方案相比，无意料之外的药物安全事件发生，而疗效更好。该研究纳入来自全球43个研究中心、既往没有接受过系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌和胃食管结合部腺癌患者121例，被随机分配到3组(Rilotumumab 15 mg/kg组 40例；7.5 mg/kg组 42例；安慰剂组 39例)。中位PFS分别是15 mg/kg组 5.1个月，7.5 mg/kg 组 6.8个月，两组联合为5.7个月，安慰剂组4.2个月。任何级别的不良作用在Rilotumumab联合组比安慰剂组多见，无意料之外的药物安全事件发生。

5 其他靶向药物

AXL受体酪氨酸激酶属于AXL家族，其成员还包括Mer及Rse等几个分子。AXL高表达与细胞存活、增殖及转移密切相关，可以通过激活MAPK/ERK和PI3K/AKT 通路发挥作用。有研究指出，AXL受体酪氨酸激酶高表达与食管癌相关，且与不良预后相关。在食管癌研究中发现，AXL在食管癌组织中高表达，且通过抑制c-ABL/p73信号传导、凋亡及DNA损伤，导致食管癌细胞耐药[16]。目前有关AXL的临床前试验正在进行中，这对克服耐药有积极作用。

AURKA基因编码一个进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是Aurora激酶家族成员之一。在有丝分裂中,AURKA通过参与中心体的分离和成熟以及纺锤体两极的建立，在细胞周期中起着重要作用。它在食管癌中高表达且与不良预后相关。在动物试验中发现一种AURKA 抑制剂(MLN8237)可抑制食管癌细胞株及移植瘤动物模型中肿瘤的生长。目前，有关其在肿瘤中的临床试验正在进行中[17]。

6 结语

初步的临床研究提示，尼妥珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂存在一定的疗效，雷莫芦单抗可能提高食管腺癌的疾病控制率。如何多靶点联合应用靶向药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物以及联合放疗才能达到最佳疗效，是将来研究的重点。另外分子靶向治疗易产生耐药，如何提前预防耐药的产生也是一个重要的研究方向，这也需要进一步的基础和临床研究。通过更多的临床试验研究，有望把食管癌的治疗推向新的阶段，从而延长食管癌患者的生存期和提高其生存质量。

[1] Cronin J, Mcadam E, Danikas A, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in high-grade dysplasia and adenocarcinoma of the esophagus and may represent a biomarker of histological progression in Barrett′s esophagus (BE) [J]. Am J Gastroenterol, 2011,106(1):46-56.

[2] Jiang D, Li X, Wang H, et al. The prognostic value of EGFR overexpression and amplification in Esophageal squamous cell Carcinoma [J]. BMC Cancer, 2015,12(15):377.

[3] Liu H, Yang W, Gao H, et al. Nimotuzumab abrogates acquired radioresistance of KYSE-150R esophageal cancer cells by inhibiting EGFR signaling and cellular DNA repair [J]. Onco Targets Ther, 2015,2(8):509-518.

[4] Kachnic LA, Moughan J, Suntharalingam M, et al. Patient-reported outcomes (PROs) in NRG Oncology/RTOG 0436: a phase 3 trial evaluating the addition of cetuximab to paclitaxel, cisplatin, and radiation for esophageal cancer treated without surgery [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016,10(1):S31.

[5] Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(6):490-499.

[6] Dutton SJ, Ferry DR, Blazeby JM, et al. Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy (COG): a phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(8):894-904.

[7] Wainberg ZA, Lin LS, Dicarlo B, et al. Phase Ⅱ trial of modified FOLFOX6 and erlotinib in patients with metastatic or advanced adenocarcinoma of the oesophagus and gastro-oesophageal junction [J]. Brit J Cancer, 2011,105(6):760-765.

[8] Li G, Hu W, Wang J, et al. Phase Ⅱ study of concurrent chemoradiation in combination with erlotinib for locally advanced esophageal carcinoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78(5):1407-1412.

[9] Nagaraja V, Eslick GD. HER2 expression in gastric and oesophageal cancer: a meta-analytic review[J]. J Gastrointest Oncol, 2015,6(2):143-154.

[10] Kilic E, Schild SE, Thorns C, et al. Prognostic role of vascular endothelial growth factor and its receptor-1 in patients with esophageal cancer[J]. Anticancer Res, 2014,34(9):5221-5226.

[11] Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al. Phase Ⅱ study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J]. J Clin Oncol, 2011,29(7):868-874.

[12] Shen L, Li J, Xu J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase Ⅲ study (AVATAR study)[J]. Gastric Cancer, 2015,18(1):168-176.

[13] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2014,383(9911):31-39.

[14] Sun W, Powell M, O′dwyer PJ, et al. Phase Ⅱ study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203[J]. J Clin Oncol, 2010,28(18):2947-2951.

[15] Xu Y, Peng Z, Li Z, et al. Expression and clinical significance of c-Met in advanced esophageal squamous cell carcinoma [J]. BMC Cancer, 2015,12(15):6.

[16] Hong J, Peng D, Chen Z, et al. ABL regulation by AXL promotes cisplatin resistance in esophageal cancer [J]. Cancer Res, 2013,73(1):331-340.

[17] Sehdev V, Peng D, Soutto M, et al. The aurora kinase A inhibitor MLN8237 enhances cisplatin-induced cell death in esophageal adenocarcinoma cells [J]. Mol Cancer Ther, 2012,11(3):763-774.

黄相丽(E-mail:1052172996@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.037

R795.4

A

1002-266X(2016)45-0108-03

2016-09-03)