双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的效果观察

魏志强，安志良，安福宁

( 1开滦总医院林南仓医院，河北唐山064106；2唐山市丰润区中医院)



双醋瑞因联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的效果观察

魏志强1，安志良1，安福宁2

( 1开滦总医院林南仓医院，河北唐山064106；2唐山市丰润区中医院)

目的 探讨双醋瑞因联合甲胺蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果及对患者血清炎症因子的影响。方法 将90例类风湿性关节炎患者按照随机数字表法均分为两组。对照组给予甲氨蝶呤治疗，每次10 mg，每周1次，加入250 mL生理盐水静滴。联合组在对照组基础上，给予双醋瑞因治疗， 50 mg/次，1次/d，口服。两组均连续治疗24周后统计疗效。记录两组治疗前后压痛关节数、肿胀关节数、红细胞沉降率(ESR)；采用视觉模糊评分法(VAS)评估患者疼痛程度；采用ELISA法检测患者血清C反应蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平。观察不良反应(皮疹、消化道损失、脱发、肝素损伤)发生情况。结果 两组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、ESR、VAS均显著下降，以联合组为著(P均<0.05)；两组治疗后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α均显著下降，以联合组为著(P均<0.05)；联合组与对照组不良反应发生率分别为15.55%、13.33%，两组比较，P>0.05。结论 双醋瑞因联合甲氨蝶呤能显著改善类风湿性关节炎患者临床症状,降低血清炎症因子。

类风湿性关节炎；双醋瑞因；甲氨蝶呤；白细胞介素1β；炎性因子

类风湿性关节炎是一种慢性全身性自身免疫性疾病，临床主要表现为关节肿痛、关节间隙变窄、软骨损坏，严重时可发展为关节畸形、僵直，关节活动受限，该症易反复发作，存在较高的致残率，尽早诊断并给予及时有效的治疗有助于改善患者预后[1]。目前临床尚缺乏根治的治疗手段，主要的治疗原则为控制及减轻关节炎症反应，延缓关节损伤，尽可能修复关节功能。甲氨蝶呤是临床公认的治疗类风湿性关节炎的基础药物，具有明确的疗效且安全性较高。临床实践发现，部分患者甲氨蝶呤治疗后疗效不佳，或完全无效[2]。如何保证及提高其治疗类风湿性关节炎的疗效成为临床亟待解决的问题。2014年6月～2015年5月，本研究中，我们采用双醋瑞因与甲氨蝶呤联合治疗类风湿性关节炎患者45例，取得较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取类风湿性关节炎患者90例，符合《类风湿性关节炎诊断及治疗指南》中相关诊断标准[3]。纳入标准：患者均按照医嘱服药，不服用与本研究无关药物；了解本研究目的，并自愿签订知情同意书。排除标准：心内膜炎等其他自身免疫性疾病；心、肝、肺、肾严重功能不全者；过敏体质或精神异常者；本研究相关药物禁忌证患者。按照随机数字表法分为联合组与对照组各45例。联合组男19例、女27例，年龄25～71(47.09±8.16)岁，病程1～11(7.29±1.68)年，按照美国风湿病协会ACR关节功能分级可分为Ⅱ级4例、Ⅲ级25例、Ⅳ级16例。对照组男17例、女29例，年龄23～70(46.87±8.05)岁，病程1～12(7.08±1.75)年，按照美国风湿病协会ACR关节功能分级分为Ⅱ级6例、Ⅲ级26例、Ⅳ级13例。两组性别、年龄、病程、关节功能等级对比差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组：给予甲氨蝶呤治疗，每次10 mg，每周1次，加入250 mL生理盐水静滴。联合组：在对照组基础上，给予双醋瑞因， 50 mg/次，1次/d，口服。两组均连续治疗24周后统计疗效。

1.3 观察指标及其检测方法 患者治疗过程中定期进行血尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图、血压、血糖等指标的监测。于治疗前、治疗后观察并记录患者肿胀关节数、压痛关节数；采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者疼痛程度；采用魏氏法检测ESR水平；采用ELISA法检测血清C反应蛋白(CRP)、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。观察并记录治疗过程中不良反应(皮疹、消化道反应、脱发、肝肾损伤)的发生情况。

2 结果

2.1 两组压痛关节数、肿胀关节数、ESR、VAS比较 两组治疗前压痛关节数、肿胀关节数、ESR、VAS对比，P均>0.05；两组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、ESR、VAS均显著下降，以联合组为著(P均<0.05)。见表1。

表1 两组压痛关节数、肿胀关节数、ESR、

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

2.2 两组血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较 两组治疗前CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α对比，P均>0.05；两组治疗后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均下降，以联合组为著(P均<0.05)。见表2。

表2 两组CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

2.3 两组不良反应发生情况 联合组皮疹2例、消化道反应3例、脱发0例、肝肾损伤2例，总发生率为15.55%；对照组分别为3、1、1、1例，总发生率为13.33%；两组比较，χ2=0.090，P>0.05。

3 讨论

类风湿性关节炎的病理特点为滑膜炎反复发作，滑膜细胞过度增殖，软骨组织损伤。类风湿性关节炎呈进行性发展，破骨细胞是病理性破坏的主要参与者[4]。薛超等[5]的病理研究结果表明，多种细胞调控因子可以促使破骨细胞活化、融合、分化，加快病理进程。其中IL-1是病理进程中最重要的促炎因子，同时也是强效的骨吸收刺激分子。其不但能促使破骨细胞活化及增殖，还能激化破骨细胞分泌酸性蛋白水解酶；进一步加重骨基质降解、大量活性产物聚集，导致炎症反应加剧；促使前列腺素分泌、纤维母细胞增殖，形成纤维蛋白及胶原蛋白，加剧类风湿性关节病灶的形成[6]。类风湿性关节炎治疗中阻止关节损伤的关键在于减轻及控制关节炎症反应[7]。

甲氨蝶呤是一种抗叶酸抗肿瘤药物，其作用机制可概括为通过抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶的活性，阻断嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的合成，从而阻止破骨细胞增殖；同时还抑制细胞免疫及体液免疫反应，抑制单核细胞活性，降低多种炎性因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)的合成，发挥抗炎效果[8]。甲氨蝶呤虽能有效缓解部分类风湿性关节炎患者的临床症状，但仍有部分患者的临床症状未得到有效控制。寻找更有效且安全的治疗方法成为广大医师普遍关注的焦点。双醋瑞因是一种新型抗类风湿药物，属于IL-1因子拮抗剂。其发挥药理作用的主要成分为双醋瑞因的代谢产物——大黄酸，能改善关节组织的异常代谢分解过程，抑制IL-1分泌；同时降低多种炎性因子(IL-6、TNF-α)的活性，发挥抗炎及镇痛作用；抑制IL-1β的合成和分泌，从而有效抑制金属蛋白酶-3及胶原蛋白酶的活性；促进转化生长因子的分泌，从而促进软骨基质形成，修复软骨组织[9，10]。

本研究结果显示，两组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、VAS、ESR均显著降低，而联合组的降低程度强于对照组。提示在甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的基础上，联合应用双醋瑞因治疗，发挥了积极作用，使患者临床症状进一步改善，疼痛进一步减轻。本研究还发现，对照组治疗后炎性指标的水平均明显降低，结果证实了甲氨蝶呤具有一定的抗炎作用。而联合组治疗后CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α的水平均显著低于对照组治疗后，提示双醋瑞因与甲氨蝶呤发挥了协同作用，使关节炎症进一步减轻，有助于控制关节损伤的进程，改善患者预后[11]。本研究结果显示，两组治疗过程中不良反应的发生率对比差异无统计学意义。因此，双醋瑞因联合甲氨蝶呤能进一步减轻类风湿性关节炎患者关节的炎症反应，显著改善患者临床症状，且治疗安全可靠。

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河北省中医药管理局科研课题(2013-9-1159)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.025

R593.22

B

1002-266X(2016)45-0075-03

2016-05-17)