乌司他丁降低体外循环术后患者炎性反应的系统评价

刘　恋, 陈　榕, 夏中元, 赵　博, 冷　燕, 刘　敏

(武汉大学人民医院麻醉科,武汉　430060; *通讯作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)



乌司他丁降低体外循环术后患者炎性反应的系统评价

刘恋, 陈榕, 夏中元*, 赵博, 冷燕, 刘敏

(武汉大学人民医院麻醉科,武汉430060;*通讯作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

摘要：目的探讨乌司他丁降低体外循环(CPB)术后患者炎性反应的治疗效果。方法检索1994-01～2016-03期间EMbase、Cochrane、Pubmed、维普等数据库内关于乌司他丁对体外循环术后患者炎性反应影响的随机对照试验(RCTs)，对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，使用RevMan 5.2软件对纳入研究进行系统评价。结果最终纳入9篇RCT，共406例患者。实验组给予乌司他丁、对照组为空白对照。结果显示：术前两组患者TNF-α、IL-6和IL-10含量无显著性差异(P>0.05)。术后与对照组患者相比，乌司他丁组术后24 h TNF-α显著下降[SMD=-4.14,95%CI(-6.39,-1.90),P﹤0.01],IL-6显著下降[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63),P﹤0.01],IL-10显著增加[SMD=1.80,95%CI(0.97,2.62)],P﹤0.01]。结论乌司他丁用于体外循环患者，可显著降低患者术后炎性反应。

关键词：乌司他丁;体外循环术;炎性反应

体外循环手术能够诱发全身炎性反应综合征，并加重缺血再灌注损伤[1,2]。血液与人工管道的接触以及各脏器的低灌注可以导致各种炎症因子的释放，从而激活体内免疫系统诱发全身炎症反应，导致多脏器功能障碍，甚至引起患者死亡[3]。

乌司他丁作为一种广谱蛋白水解酶抑制剂，对各种蛋白酶发挥广泛抑制作用[4]，并可清除氧自由基，减少炎性介质释放，在治疗微循环障碍、休克等方面已得到确切的疗效。但乌司他丁在体外循环手术患者中产生的临床疗效评价不尽相同，且缺乏进一步的循证医学支持。因此，本研究汇总相关文献对乌司他丁治疗围手术期CPB患者的临床疗效进行系统评价，以期为临床提供决策依据。

1资料和方法

1.1纳入和排除标准

研究对象：美国麻醉医师学会ASA分级Ⅰ-Ⅲ级；无内分泌、代谢性疾病，无长期服用阿片或安定类药物史；近期内未服用任何含激素类药物的患者。研究设计：纳入随机对照试验。干预措施：实验组给予乌司他丁，对照组给予等量生理盐水。判断指标：患者术后24 h 血清TNF-α、IL-6和IL-10水平。排除重复发表、原文无法获取、数据不符合条件、只有摘要而缺乏原文的文献。

1.2检索策略

计算机检索EMbase,The Cochrane Library,PubMed,万方数据库、维普数据库。检索时间为建库至2016年3月；文种限中、英文；本系统评价的检索关键词：①英文为“ulinastatin”AND“cardiopulmonary bypass”AND“inflammatory response”；②中文为“乌司他丁”AND“体外循环术”AND“炎性反应”。

1.3文献质量评价

本系统评价由两名研究员共同完成文献的检索、评估、筛选及资料提取工作，并交叉核对，如出现分歧且难以达成一致，则交由第三方商讨裁决。方法学质量以Cochrane[5]的风险偏倚评估工具为准：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④是否完整地报告了研究数据，如有失访或退出时是否采用ITT分析；⑤是否选择性地报告了研究结局；⑥其他偏倚来源。每条均采用“是”、“否”或“不明”判定。文献等级：一级，搜集所有质量可靠的RCT后作出的系统评价或meta分析结果，大样本多中心随机对照试验；二级，单个大样本RCT结果；三级,有对照但未用随机方法分组的研究，病例对照研究和队列研究；四级,无对照的系列病例观察；五级,专家意见、描述性研究、病例报告。本文中文献等级对应为二级。

1.4统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行数据分析，计量资料以标准均数差(standardized mean difference,SMD)及其95%可信区间(CI)表示，计数资料以比值比(OR)及其95%CI表示，P﹤0.05为差异有统计学意义。通过卡方检验进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P﹤0.1，I2>50%则研究间异质性较大，采用随机效应模型。

2结果

2.1纳入研究的基本内容

依据初步检索得到258篇相关临床研究，其中英文文献117篇、中文文献141篇。按照前文所述的纳入及排除标准最终纳入9篇文献[6-14]，其中中文文献7篇、英文文献2篇，各 RCT基本特征见表1。

表1纳入研究的基本特征

Table 1The basic characteristics of the studies

纳入文献样本量实验组对照组男/女年龄(岁)CPB时间(min)实验组对照组实验组对照组Xu等[6] 181831/5 53.2±7.354.8±8.9235.5±25.9247.2±20.3Zhou等[7]202028/1261.1±8.761.1±8.783.5±23.179.6±25.7于金贵等[8]1010未提及未提及未提及未提及未提及任斌辉等[9]416937/73未提及未提及89±1389±13余毅等[10]202024/1652.95±8.5354.55±7.9583.85±7.98 82.75±9.38 李克寒[11]252519/3142.8±9.242.8±9.270±2170±21李李等[12]10109/1139±1138±1056±1453±12鲁春贤[13]252521/2942.5±8.642.5±8.6未提及未提及赵艳等[14]202019/2132±732±898±8 98±5

2.2效果评价

2.2.1血清TNF-α含量共7个研究[6-9,11-13]比较手术切皮前，5个研究[7,8,11-13]比较了术后24 h血清TNF-α含量，其中手术切皮前各研究间无异质性，采用固定效应模型进行meta分析，术后24 h血清TNF-α含量各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，手术切皮前血清TNF-α含量无显著性差异[SMD=-0.07,95%CI(-0.33, 0.18)](见图1)，而术后24 h血清TNF-α含量低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-4.14,95%CI(-6.39,-1.90)](见图2)。

2.2.2血清IL-6含量 共6个研究[6-9,11,12]比较手术切皮前,5个研究[7,8,10-12]比较了术后24 h血清IL-6含量，结果显示，手术切皮前血清IL-6含量无显著性差异[SMD=-0.00,95%CI(-0.28,0.28)〗(见图3)，而术后24 h血清IL-6含量显著低于对照组[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63)〗(见图4)。

2.2.3血清IL-10含量共4个研究[7,12-14]比较手术切皮前，4个研究[7,10,12,13]比较了术后24 h血清IL-10含量。结果显示，手术切皮前血清IL-10含量无显著性差异[SMD=0.09,95%CI(-0.29,0.46)〗(见图5)，而术后24 h血清IL-10含量显著高于对照组[SMD=1.80,95%CI(0.97,2.62)](见图6)。

图1　CPB术前TNF-α含量的差异性的森林图Figure 1　Forest plot of difference of concentration of TNF-α before operation

图2　CPB术后24 hTNF-α含量的差异性的森林图Figure 2　Forest plot of difference of concentration of TNF-α at 24 h after weaning from CPB

图3　CPB术前IL-6含量的差异性的森林图Figure 3　Forest plot of difference of concentration of IL-6 before operation

图4　CPB术后24 h IL-6含量的差异性的森林图Figure 4　Forest plot of difference of concentration of IL-6 at 24 h after weaning from CPB

图5　CPB术前IL-10含量的差异性的森林图Figure 5　Forest plot of difference of concentration of IL-10 before operation

图6　CPB术后24 h IL-10含量的差异性的森林图Figure 6　Forest plot of difference of concentration of IL-10 at 24 h after weaning from CPB

3讨论

体外循环手术中由于体外循环管路及其他人工材料的应用会导致血液内中性粒细胞聚集、血小板活化、炎性反应激活，加之麻醉、手术、缺血再灌注、非搏动性灌注、疼痛等多因素强烈刺激，从而引起炎症因子大量释放及氧自由基产生。TNF-α是炎性反应中较早产生的细胞因子，在级联炎症反应中起核心作用，主要由血管内皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等产生。作为CPB围手术期炎症反应中最主要的内源性炎性介质[15]，可直接损伤血管内皮细胞，刺激产生各种白介素等炎性细胞因子，是损伤脏器功能的启动因素。IL-6是急性期损伤的诱导物并作为炎性反应的促发剂，是反映组织损伤的早期敏感指标，可用于反映组织损伤和炎性反应程度[16]。IL-10是抗炎性因子，能够抑制炎症因子的释放，对全身炎症反应导致的脏器损伤有一定的保护作用。因而监测TNF-α、IL-6及IL-10在CPB围手术期含量变化，对于评估患者炎性损伤程度，具有重要意义。

乌司他丁是一种广谱的酶抑制剂，对多种蛋白酶、水解酶具有显著抑制作用。其除了能够稳定溶酶体膜，抑制粒细胞弹性蛋白酶活性，抑制纤维蛋白的分解，还可以下调炎症细胞因子产生，稳定机体内环境，发挥抑制白细胞跨内皮迁移、抑制丝氨酸蛋白酶活性、避免中性粒细胞过度激活、清除氧自由基、避免组织毒性物质进一步释放等多重作用，从而改善组织灌注，降低炎性损伤程度[17]。

当前证据表明：围手术期体外循环患者应用乌司他丁能显著降低术后TNF-α及IL-6含量，增加抗炎性因子IL-10含量，其结论具有推广性。但本文所纳入文献各研究大部分仅提及随机分组，并没有详细介绍，更没有介绍分配隐藏，也未详细说明盲法实施。存在选择性偏倚和测量性偏倚中度的可能性，证据级别不高。本研究检索语种限定为中文和英文，但纳入文献作者均为中国国籍，不排除存在资料选择性偏倚和发表偏倚的可能性。鉴于纳入研究较少且样本量小，质量不高，故仍需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步论证。

参考文献：

[1]Sayed S,Idriss NK,Sayyedf HG,etal.Effects of propofol and isoflurane on haemodynamics and the inflammatory response in cardiopulmonary bypass surgery[J].Br J Biomed Sci,2015,72(3):93-101.

[2]Slottosch I,Liakopoulos O,Kuhn E,etal.Controlled lung reperfusion to reduce pulmonary ischaemia/reperfusion injury after cardiopulmonary bypass in a porcine model[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2014,19(6):962-970

[3]Mori Y,Sato N,Kobayashi Y,etal.Acute kidney injury during aortic arch surgery under deep hypothermic circulatory arrest[J].J Anesth,2011,25(6):799-804.

[4]Wang X,Xue Q,Yan F,etal.Ulinastatin protects against acute kidney injury in infant piglets model undergoing surgery on hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass[J].PLoS One,2015,10(12):e0144516.

[5]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.0.2(updated March 2011)[EB/OL].www.cochranehandbook.org.

[6]Xu CE,Zou CW,Zhang MY,etal.Effects of high-dose ulinastatin on inflammatory response and pulmonary function in patients with type-A aortic dissection after cardiopulmonary bypass under deep hypothermic circulatory arrest[J].J Cardiothorac Vasc Anesth,2013,27(3):479-484.

[7]周琪,王刚,高婧,等.乌司他丁对体外循环冠脉搭桥手术围术期炎症反应的影响[J].中南大学学报(医学版),2010,35(2):107-110.

[8]于金贵,周广利,孟冬梅，等.乌司他丁对心脏直视手术患者围体外循环期炎性细胞因子和自由基的影响[J].中华麻醉学杂志,2001,21(12):724-727.

[9]任斌辉，景华，李德闽，等.乌司他丁减轻体外循环肺损伤的临床研究[J].实用医学杂志,2005,21(15):1700-1701.

[10]余毅,李增棋.乌司他丁对体外循环下联合瓣膜置换术患者炎性因子的影响[J].海峡药学,2015,27(5):74-76.

[11]李克寒.乌司他丁对体外循环心脏瓣膜置换术患者围术期IL-6和TNF-α的影响[J].山东医药,2011,51(43):83-85.

[12]李李,沈金美,何小京,等.乌司他丁对体外循环患者血浆细胞因子水平及呼吸指数的影响[J].中华麻醉学杂志,2004,24(8):578-581.

[13]鲁春贤.乌司他丁对心脏瓣膜置换术患者CPB中血浆TNF-α、IL-8、IL-10水平的影响[J].山东医药,2010,50(14):106-107.

[14]赵艳,张俊,彭星,等.乌司他丁对心脏瓣膜置换术患者体外循环期间全身炎性反应的影响[J].中华麻醉学杂志,2009,29(8):685-688.

[15]Dalboni MA,Quinto BM,Grabulosa CC,etal.Tumour necrosis factor-α plus interleukin-10 low producer phenotype predicts acute kidney injury and death in intensive care unit patients[J].Clin Exp Immunol,2013,173(2):242-249.

[16]王焰斌,王小雷,李刚,等.乌司他丁预处理对CPB下心脏瓣膜置换术患者鱼精蛋白诱发肺损伤的影响[J].中华麻醉学杂志,2013,33(5):525-529.

[17]Xiao J,Zhu X,Ji G,etal.Ulinastatin protects cardiomyocytes against ischemiareperfusion injury by regulating autophagy through mTOR activation[J].Mol Med Rep,2014,10(4):1949-1953.

基金项目：中央高校基本科研业务费专项基金资助项目(2042016kf0094)

作者简介：刘恋，女，1991-01生，在读硕士，E-mail:elysiall@foxmail.com

收稿日期：2016-04-08

中图分类号：R614

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)07-0653-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.017

Ulinastatinreducespostoperativeinflammatoryreactioninpatientswithextracorporealcirculation:ametaanalysis

LIULian,CHENRong,XIAZhongyuan*,ZHAOBo,LENGYan,LIUMin

(Department of Anesthesiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China;*Corresponding author,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the therapeutic effect of ulinastatin on postoperative inflammatory response in patients with cardiopulmonary bypass(CPB).MethodsThe randomized controlled trials(RCTs) about the effects of ulinastatin on postoperative inflammatory response in cardiopulmonary bypass were collected by searching EMbase, Cochrane Library, PubMed, CECDB,CQVIP database from January 1994 to March 2016. The included studies were evaluated strictly and the extracted data were analyzed by RevMan 5.2.ResultsNine RCTs were included, involving a total of 406 patients. The patients received ulinastatin in experimental group, and blank control was chosen as control group. The levels of TNF-α, IL-6, IL-10 before cardiopulmonary bypass showed no difference between two groups(P>0.05).Compared with control group, the concentration of TNF-α was significantly decreased at 24 h after cardiopulmonary bypass in experimental group[SMD=-4.14, 95%CI(-6.39,-1.90),P﹤001], the serum level of IL-6 was also significantly decreased[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63)P﹤0.01],while the concentration of IL-10 was significantly increased[SMD=1.80, 95%CI(0.97,2.62)P﹤0.01].ConclusionUlinastatin can significantly reduce postoperative inflammatory response in perioperative cardiopulmonary bypass patients.

Key words:ulinastatin;cardiopulmonary bypass; inflammatory response