陈宽林,卓铁军,王健,梅青
(1.江苏建康职业学院 全科医学教研室,江苏 南京 211800;2.江苏省老年医院,江苏 南京 210024;3.江苏省南京市红花卫生服务中心,江苏 南京 210001;4.江苏省南京市秦虹卫生服务中心,江苏 南京 210006)
论著
沙格列汀对2型糖尿病Nesfatin-1分泌及代谢调节的临床研究
陈宽林1,卓铁军2,王健3,梅青4
(1.江苏建康职业学院 全科医学教研室,江苏 南京 211800;2.江苏省老年医院,江苏 南京 210024;3.江苏省南京市红花卫生服务中心,江苏 南京 210001;4.江苏省南京市秦虹卫生服务中心,江苏 南京 210006)
摘要:目的沙格列汀能有效改善2型糖尿病(T2DM)糖代谢,Nesfatin-1是摄食行为和能量代谢调节的重要因子。为探讨沙格列汀对T2DM患者Nesfatin-1分泌调节及糖脂代谢、血压调节的作用,观察其治疗前后Nesfatin-1水平变化,并与同期其他非二基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗患者进行比较。方法门诊治疗的T2DM患者102例(男∶女=48:54),其中治疗组51例(男∶女=24∶27)使用包含沙格列汀口服降糖药物;同期51例(男∶女=24∶27)未使用DPP-4抑制剂治疗的T2DM患者作为对照组。观察和比较基线及3、6和12个月时Nesfatin-1、C-肽(C-P)、稳态 β 细胞功能评价指数(HOMA-β)、稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、体重指数(BMI)及血压变化。结果治疗组血清Nesfatin-1分泌上调,C-P水平升高,显著改善HOMA-IR、HOMA-β以及糖脂代谢,降低BMI和血压。单因素直线回归分析显示,Nesfatin-1与HOMA-β、C-P以及HDL-C呈正相关,与其他指标呈负相关。结论沙格列汀能促进T2DM患者Nesfatin-1分泌,有效改善胰腺β细胞功能、胰岛素抵抗及糖脂代谢,降低BMI和调节血压。沙格列汀可以通过上调Nesfatin-1分泌,在T2DM患者中发挥潜在的重要作用。
关键词:沙格列汀;Nesfatin-1;2型糖尿病;稳态胰岛素评价指数;稳态β细胞功能评价指数
二基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂作为一种口服降糖药物,能选择性抑制分解胰高糖素样多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)的DPP-4。GLP-1能促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌,抑制糖原释放和肝糖原异生。沙格列汀作为DPP-4抑制剂,无论单剂,还是与二甲双胍、磺酰脲类、阿卡波糖或胰岛素合用,都能有效控制2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血糖。
Nesfatin-1由82个氨基酸组成,最早发现于大鼠的脑组织,来源于核连蛋白(Nucleobindin-2,NUCB2)的前体物质[1]。NUCB2 mRNA表达及Nesfatin-1免疫反应性神经元功能均受禁食及摄食调节[2]。Nesfatin-1作为摄食调节因子,具有抑制进食功能,该功能可被抗Nesfatin-1抗体阻断[1]。Nesfatin-1通过抑制进食、胃排空、胃收缩以及集团蠕动,在餐后血糖调节中起关键作用[2]。T2DM患者的Nesfatin-1水平报道不一,T2DM患者的Nesfatin-1和空腹Nesfatin-1水平显著降低[3],以及新发的T2DM患者Nesfatin-1水平增高均见报道[4]。
为探讨沙格列汀对Nesfatin-1分泌及代谢调节的作用,本实验观察并比较含沙格列汀口服降糖药物治疗组与不含任何DPP-4抑制剂口服降糖药物治疗的T2DM患者的Nesfatin-1、C-肽(C-peptide,C-P)、糖化血红蛋白A1c(hemoglobin A1c,HbA1c)、稳态胰岛素评价指数(homeostasis model assessmentinsulin resistance,HOMA-IR)、稳态β细胞功能评价指数(homeostasis model assessment-β cell function,HOMA-β)、体重指数(body mass index,BMI)、血脂及血压[收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)];平均血压(mean blood pressure,MBP)变化。
1.1研究对象
选取2012年2月-2015年3月在本院门诊就诊的T2DM患者102例进行52周的观察。在原有口服降糖药物治疗的基础上新近添加沙格列汀(5 mg/d)患者51例(男∶女=24∶27)作为治疗组(12例阿卡波糖+沙格列汀,6例二甲双胍+沙格列汀,15例吡格列酮+沙格列汀,10例格列吡嗪+沙格列汀,8例格列美脲+沙格列汀),同期未使用任何DPP-4制剂的其他口服降糖药物患者51例(男∶女=24∶27)作为对照组(11例阿卡波糖+二甲双胍,8例二甲双胍+那格列奈,16例吡格列酮+阿卡波糖,12例联合二甲双胍+格列吡嗪,4例格列美脲+阿卡波糖)。排除所有心血管病史(>40岁,同时具有一项临床事件与动脉粥样硬化包括冠状动脉、脑血管或外周血管系统有关疾病)、或肝肾功能异常患者。糖尿病诊断标准为:空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1mmol/L。HOMA-IR=空腹胰岛素(mIU/L)×空腹葡萄糖(mmol/L)/22.5,HOMA-β功能(%)= 20×空腹胰岛素(mIU/L)/(空腹血糖-3.5)。两组所有指标基线值比较差异无统计学意义。
1.2研究方法
定期抽取空腹血液标本置入-18℃冰箱保存备检,同时测量空腹卧位右侧肱动脉血压、身高和体重。血清Nesfatin-1检测采用商用夹心酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒(美国IBL-AMERICA公司),Bio-Rad 680酶标仪(美国伯乐公司)按试剂盒说明书进行检测(该试剂盒具有Nesfatin-1高度特异性,与生长素、血管紧张素、内脂素或NUCB2均无交叉反应),血清C-肽及胰岛素使用化学发光法(E170化学发光仪,瑞士罗氏公司),HbA1c使用高效液相色谱仪(HLC-723G7高效液相色谱仪,日本岛津公司)检测,其他指标使用免疫散射比浊法检测(P800全自动生化仪,瑞士罗氏公司)。
1.3统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组内各指标比较用配对t检验,组间各指标比较用非配对t检验,相关性比较用单因素直线回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1两组不同时段指标与基线值比较
与基线值比较,治疗组沙格列汀能显著上调Nesfatin-1分泌,增加血清C-肽水平,降低HbA1c、BMI、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、SBP、MBP及DBP,改善HOMAIR和HOMA-β,提高高密度脂蛋白胆固醇(high den sity lipoprotein cholesterol,HDL-C),差异有统计学意义(3、6和12个月时P=0.000)。与基线值比较,对照组Nesfatin-1、C-肽及HOMA-β则逐渐降低,HOMA-IR逐渐升高,但只有12个月时比较差异有统计学意义(t=3.682、3.097、2.316和-8.082,P=0.000、0.003、0.025和0.000)。其他指标各时段比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。
表1 两组一般情况比较 (n=51)
表2 两组治疗前后各指标比较 (n=51±s)
表2 两组治疗前后各指标比较 (n=51±s)
组别 血清Nesfatin-1/ (ng/ml)HOMA-IR HOMA-β/%血清C-P/(nmol/L)BMI/(kg/m2)治疗组基线值1.13±0.24 2.63±0.25 59.46±10.62 0.77±0.10 24.08±2.97 3个月 1.16±0.231) 2.60±0.241) 60.56±10.361) 0.78±0.102) 24.06±2.89 6个月 1.19±0.221) 2.52±0.251) 61.26±9.911) 0.82±0.101) 23.86±2.682)12个月 1.25±0.201) 2.42±0.241) 62.68±9.441) 0.88±0.101) 23.72±2.272)对照组基线值1.15±0.22 2.62±0.20 60.28±9.66 0.79±0.14 23.54±2.69 3个月 1.15±0.21 2.62±0.22 60.08±9.63 0.78±0.14 23.56±2.57 6个月 1.14±0.20 2.63±0.21 60.12±9.55 0.78±0.12 23.56±2.51 12个月 1.12±0.213) 2.64±0.201) 60.11±9.572) 0.77±0.123) 23.52±2.38
2.2两组不同时段指标与基线值的差值比较
两组各指标与基线值的差值比较,结果显示,3、6和12个月治疗组Nesfatin-1、HOMA-b、C-P升高,其差值高于对照组,差异有统计学意义(Nesfatin-1:t=4.770、7.711和13.244,P=0.001、0.000和0.000;HOMA-β:t=7.106、9.374和13.367,P=0.000;C-P:t=2.598、6.462和12.817,P=0.011、0.000和0.000)。6和12个月治疗组HDL-C升高,其差值高于对照组,差异有统计学意义(t=5.315和3.816,P=0.000)。3、6和12个月治疗组HOMA-IR、HbA1c、DBP、MBP下降,其差值高于对照组,差异有统计学意义(HOMAIR:t=3.409、12.878和20.367,P=0.001、0.000和0.000;HbA1c:t=8.162、9.115和10.037,P=0.000;DBP:t= 2.064、2.344和2.934,P=0.042、0.021、0.004;MBP:t= 2.280、3.667、4.482,P=0.025、0.000和0.000)。6和12个月治疗组LDL-C、SBP下降,其差值高于对照组,差异有统计学意义(LDL-C:t=3.313和5.343,P=0.000;SBP:t=4.103和4.201,P=0.000)。6个月治疗组BMI下降,其差值高于对照组,差异有统计学意义(t=2.338,P=0.021)。见表3。
2.3单因素直线回归分析
无论治疗组还是对照组,不同时段Nesfatin-1水平与HOMA-β、C-肽及HDL-C呈正相关,而与其他指标呈负相关。见表4。
续表2
表3 两组不同时段指标与基线值的差值比较 (n=51,x±s)
表4 各检测指标与Nesfatin-1的单因素直线回归分析
目前为止尚未见有关沙格列汀调节T2DM患者Nesfatin-1分泌的报道。本研究结果表明,沙格列汀可以上调T2DM患者Nesfatin-1分泌,并有助于改善T2DM患者的糖代谢。
沙格列汀作为一种DPP-4抑制剂,通过选择性抑制DPP-4来调节糖代谢。DPP-4抑制剂的主要机制在于持续增加24 h GLP-1和GIP的血浓度[5]。GLP-1由远端肠道L-型细胞分泌,很快被多种组织产生的含有766个氨基酸的丝氨酸酶DPP-4分解。GLP-1能增加环磷酸腺苷水平和胰岛素mRNA,促进胰岛素释放,促进β细胞增殖及抑制凋亡,抑制胰高糖素分泌及胃排空[6],促进葡萄糖在外周组织的分布,降低饥饿感及能量摄入等。针对T2DM的临床研究显示,DPP-4抑制剂能有效改善β细胞活力,促进胰岛素释放,降低非活性/活性胰岛素比值,抑制胰高糖素释放及肝糖原异生。DPP-4抑制剂的这些作用或许均由GLP-1介导。
尽管研究认为,DPP-4抑制剂具有对体重中性作用的降糖功能[7],但本研究表明,沙格列汀可以降低BMI,以及改善脂质代谢,上述作用可能与GLP-1改善胰岛素抵抗,抑制小肠三酰甘油的吸收,促进乳糜微粒三酰甘油的清除[7],增加脂质代谢[8],抑制中脑多巴胺通路降低美味摄入等[9]有关。毫无疑问,所有假设机制目前尚未完全阐明,笔者认为沙格列汀对降低体重和促进脂质代谢的作用与其上调Nesfatin-1分泌有关。
Nesfatin-1广泛分布于下丘脑[1]及外周组织[10]。研究揭示,Nesfatin-1在调节胰岛素分泌、糖稳态及整体能量代谢方面发挥关键作用。Nesfatin-1能够改善葡萄糖诱导的胰岛素分泌、增加非依赖于蛋白激酶A及磷脂酶A2的L-型钙通道Ca2+内流,而改善胰岛素敏感性[11-12]。作为下丘脑的饱感分子,通过促肾上腺皮质释放因子-2受体依赖通路,Nesfatin-1能降低累积性及黑暗相进食[11],该种饱感效应与黑皮素信号传导有关[6],通过瘦素介导[13]。Nesfatin-1作为胃排空抑制因子,不仅能抑制胃排空,而且能降低胃收缩尤其是空腹状态下的周期性迁移运动[2,11]。Nesfatin-1还能够增加自发性体力活动、整体脂肪氧化及棕色脂肪组织肉碱棕榈酰转移酶-ⅠmRNA水平[11],通过腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)与乙酰辅酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase,ACC)通路刺激骨骼肌对自由脂肪酸的利用[14]。另外,Nesfatin-1能够上调小肠内分泌细胞STC-1细胞的前胰高糖素原mRNA/GLP-1和GIP mRNA/GIP分泌[15]。Nesfatin-1的上述作用有利于T2DM患者的体重降低,调节脂质及糖代谢。沙格列汀具有上调Nesfatin-1分泌的作用,无论治疗组还是控制组,与之前Nesfatin-1与健康肥胖儿童BMI标准误积分相关报道一样[16],血清Nesfatin-1与BMI呈负相关。
关于T2DM患者的Nesfatin-1水平临床研究报道不一。既有报道T2DM患者Nesfatin-1[3]及胰岛NUCB2 mRNA[17]均降低,同时亦有报道称糖耐量受损及新诊断的T2DM患者血清Nesfatin-1升高[4]。本研究提示,无论在治疗组还是控制组,血清Nesfatin-1水平与HOMA-IR、HbA1c呈负相关,沙格列汀能上调Nesfatin-1分泌,有助于沙格列汀改善T2DM患者的血糖。
有研究表明,Nesfatin-1能够降低平滑肌硝普钠诱导的环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)产量,降低血管内皮细胞一氧化氮NO合成,从而升高血压[18],导致高血压病患者的空腹Nesfatin-1水平升高,尤其是超重和肥胖人群,因此Nesfatin-1被认为是肥胖相关的高血压危险因素。本研究结果显示,血清Nesfatin-1水平与血压呈负相关。沙格列汀的降压作用可能与沙格列汀增加NO生物活性、促进NO释放、减轻炎症反应、裂解血管活性肽而降低外周血管张力、促进代谢以及增加左心室功能有关[19]。
DDP-4抑制剂对心血管的危险作用也一直存在争议。有研究发现,T2DM患者无论有无心血管疾病或心血管危险因素存在,都能很好地耐受沙格列汀,更为重要的是其基于肠促胰素的治疗对心血管危险因子提供益处,而并不增加主要心血管不良事件的发生[20]。尽管有研究认为,沙格列汀并不影响缺血事件的发生率,但是会增加心力衰竭住院率[21]。因此,对于有心血管疾病史的T2DM患者使用DPP-4抑制剂,有必要采取相应的措施,从而降低糖尿病患者因DPP-4治疗引发的心血管危险。
综合本研究结果,笔者认为沙格列汀能够上调T2DM患者Nesfatin-1分泌,改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗及糖脂代谢,降低体重,调节血压。作为DPP-4抑制剂之一,沙格列汀除通过抑制DPP-4减少GLP-1分解降糖外,还可能通过上调Nesfatin-1分泌,对T2DM具有重要作用。尚未清楚的是,沙格列汀上调Nesfatin-1分泌是其直接作用的结果,还是与GLP-1降解减少有关。但针对STC-1细胞的研究表明,Nesfatin-1能增加GLP-1和GIP的分泌[22]。目前还需更多的研究去揭示DPP-4抑制剂上调Nesfatin-1分泌作用,以及Nesfatin-1改善T2DM患者各种代谢潜在的作用机制。
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(童颖丹编辑)
中图分类号:R 587.1
文献标识码:A
DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.013
文章编号:1005-8982(2016)13-0068-07
收稿日期:2015-12-07
Effect of Saxagliptin on regulation of nesfatin-1 secretion and metabolism in type 2 diabetes mellitus patients
Kuan-lin Chen1,Tie-jun Zhuo2,Jian Wang3,Qing Mei4
(1.General Medicine Teaching and Research Section,Jiangsu Jiankang Vocational College,Nanjing,Jiangsu 211800,China;2.Jiangsu Provincial Geriatric Hospital,Nanjing,Jiangsu 210024,China;3.Honghua Health Center,Nanjing,Jiangsu 210001,China;4.Qinhong Health Center,Nanjing,Jiangsu 210006,China)
Abstract:Objective To investigate the effect of Saxagliptin on regulating nesfatin-1 secretion and metabolism by observing the levels of the nesfatin-1 and other parameters in type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients before and after Saxagliptin treatment.Methods A total of 102 T2DW participants(M:F=48:54)were investigated.The 51 patients(M:F=24:27)in the treatment group were treated with oral glucoselowering drugs including Saxagliptin,the 51 patients(M:F=24:27)in the control group were treated with oral glucose-lowering agents excluding all DPP-4 inhibitors.Serum nesfatin-1,C-peptide,HOMA-β function,HOMA-IR,HbA1c,LDL-C,HDL-C,BMI and blood pressure at baseline and in 3,6 and 12 months of treatment were observed and compared.Results Saxagliptin significantly up-regulated nesfatin-1 secretion,increased serum C-peptide;improved HOMA-IR,HOMA-β function,glucose and lipid metabolisms;and reducedBMI and blood pressure.Simple linear regression analysis revealed that serum nesfatin-1 was positively correlated with HOMA-β function,C-peptide and HDL-C,while negatively correlated with the rest parameters. Conclusions Saxagliptin could up-regulate nesfatin-1 secretion,ameliorate islet β-cell's function and insulin resistance as well as the glucose and lipid metabolisms,lower BMI and blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus.As one of the DPP-4 inhibitors,Saxaglitin has the potential to play fundamental roles in type 2 diabetes mellitus by up-regulating nesfatin-1 secretion besides lowering glucose through inhibiting the degradation of GLP-1.
Keywords:Saxagliptin;nesfatin-1;type 2 diabetes mellitus;homeostasis model assessment-insulin resistance;HOMA-β function