重症渗透性脱髓鞘综合征2例报告并文献复习☆

陈鲁鲁辛秀峰费建林徐安定毕伟郭黎

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重症渗透性脱髓鞘综合征2例报告并文献复习☆

陈鲁鲁*辛秀峰*费建林*徐安定*毕伟*郭黎*

髓鞘溶解低钠血症

渗透性脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）包含了脑桥中央髓鞘溶解症（central pontine myelinol⁃ysis，CPM）及脑桥外髓鞘溶解症（extrapontine myelinolysis，EPM）［1］。随着影像技术的发展，ODS得以更多地在患者生前确诊。国内报告的ODS多数与慢性低钠血症过快纠正相关［2］，但是，低钠血症散在临床各个科室，非神经科医生对ODS认识不足，容易发生医源性ODS或延误诊断，本文报告2例并结合文献回顾分析。

1临床资料

例1：患者女性，27岁。以“咳嗽3 d，咯血1 d”为主诉入院。患者于2013年1月3日出现阵发性咳嗽，少量白色粘痰。5日咯血数次，鲜红色，总量约60～120 mL，外院治疗无改善，6日转入我院呼吸科。体查：体温36.9℃，脉率102次/min，血压119/83 mmHg，体重49 kg，体重指数18.7 kg/㎡。神清，右肺呼吸音较左侧稍减弱，双肺未闻及啰音。余体查无异常。辅助检查：1月6日检验结果：18时血电解质：钾3.90 mmol/L、钠131.9 mmol/L。血常规：白细胞计数9.93×109/L，嗜中性粒细胞88.21%。胸部CT报告“右下肺后基底段支气管扩张（可能），右中下肺及左下肺吸入性肺炎；右中肺内侧段实变影，肺不张。”肝肾功能、心电图、腹部B超未见异常。入院诊断：咯血查因：肺结核？入院后给予垂体后叶注射液（约3～4.5 U/h）持续静滴，还给予抗感染、补液等治疗。患者咯血症状逐渐好转，8日解水样便4次，12日腹泻好转。12日19时血电解质：钾2.48 mmol/L、钠105.1 mmol/L、氯75.6 mmol/L、渗透压220 mosm。即给予口服及静脉补钠（10%氯化钠120 mL，分4次口服；同时生理盐水500 mL+10%氯化钠40mL缓慢静滴）、安体舒通（20 mg口服1次）、补钾及停用垂体后叶等处理。13日0时血生化：钾3.46 mmol/L、钠116.2 mmol/L。改口服补钠（10%氯化钠20 mL每日3次）治疗。13日7时血生化：钾3.58 mmol/L、钠131.7 mmol/L、氯106.6 mmol/L、渗透压273 mosm。13日患者无特殊不适，生命体征正常，神经系统查体无异常。14日3时患者诉全身无力感，约3时50分开始患者逐渐神志昏迷，体温39℃，血压100/58 mmHg，双眼向上凝视，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射迟钝。右侧肢体肌力0级，肌张力减弱，右侧巴氏征阳性。5时血生化：糖8.12 mmol/L、钾3.16 mmol/L、钠133.7 mmol/L、氯108.7 mmol/L、渗透压277 mosm。急查头颅MRI（图1 A～D）：脑桥、胼胝体压部呈对称分布的斑片状异常信号，DWI、T2WI呈现高信号，Flair呈稍高信号，T1WI稍低信号；DWI高信号还见于双侧尾状核及豆状核。临床诊断ODS。给予丙种球蛋白、激素、促醒及营养神经等药物治疗。14日患者反复阵发性口角、四肢抽搐，动态脑电图示双侧额、中央、顶区及颞区见阵发性尖棘波，考虑癫痫发作。16日以后多次腰穿检查结果均正常。1 月24日复查MRI（图1 E～I）：豆状核、尾状核、丘脑、内囊及广泛大脑皮层呈对称分布异常信号，DWI、T2WI及T2Flair呈明显高信号，脑桥、胼胝体压部无明显异常信号。2月4日再次头颅MRI结果类似。5月7日胸CT示左侧胸腔积液明显增多，双肺内粟粒结节病灶。并多次胸水检验结核抗体、结核DNA均阳性，诊断为肺结核并胸膜炎。经抗结核治疗患者肺部感染病情逐渐好转。另外还进行了神经康复及高压氧治疗，近两年余患者呈现持续植物状态的临床特征。

例2：患者女性，71岁。以“反复头晕、呕吐6 d，困倦、全身乏力3 d余”为主诉入院。患者于2012年1月17日无明显诱因反复出现头晕，每次持续约半小时，呕吐胃内容物3次，20日到我院门诊就诊，查头颅MRI显示陈旧性腔隙性脑梗塞（左侧颞叶）。因症状加重于1月23日收入院治疗。既往有高血压病约10年。体格检查：体温36.5℃，血压157/96 mmHg。体重45 kg，体重指数19.2 kg/㎡。神清，疲倦，面色潮红，皮肤干燥。余体查无异常。辅助检查：1月23日16时血电解质：钾2.73 mmol/L、钠100.4 mmol/L、氯59.1 mmol/L、渗透压212 mosm。血尿便常规、肝肾功能正常，胸部X线、心电图、腹部CT未见异常。入院诊断：电解质紊乱（低钠低钾低氯血症）。入院后给予补钠（10%氯化钠20 mL口服，每4 h 1次）、补钾等治疗，随后患者症状明显好转。24日9时血生化：钾3.36 mmol/L、钠123 mmol/L、氯93.1 mmol/L、渗透压257 mosm。26日头颅MRI同20日无变化，26日19时血生化：钠131.3 mmol/L、氯101.5mmol/L，渗透压273 mosm；停止口服补钠。1月29日患者出现精神差，反应迟钝，不言语，遵嘱执行指令有困难。2月3日患者不认识家人，表情及行为似小孩表现，如撅嘴、撒娇等。2月6日脑脊液检验：微量蛋白550 mg/L。7日头颅MRI（图2 A～C）：脑桥呈对称分布的斑片状异常信号，DWI高信号、T2WI稍高信号，增强后病灶环状强化。临床诊断ODS。给予人免疫球蛋白、地塞米松等治疗，患者症状逐渐好转，可部分理解语言，可简单沟通，听指令，言语含糊，有轻度精神异常表现，四肢肌力5级，肌张力稍有增高。3月14头颅MRI（图2 D～F）：脑桥呈特征性蝙蝠翼样征象，双侧丘脑亦显示异常信号改变，T1WI为低信号、T2WI及T2Flair高信号。于3月21日出院。

2讨论

关于ODS的病因和发生机制目前有多种说法，Dieter⁃le等［3］总结了1985年以前报道的315例ODS，前两位病因是慢性酒精中毒（41%）和电解质紊乱，尤其是低钠血症（32.0%）。另一项研究总结了1986年以来442例ODS，常见的病因除了上述之外，还增加了肝移植术后、烧伤后、糖尿病、妊娠呕吐、精神分裂症、急性血卟啉病、化疗后、低钾血症及肿瘤等［4］。我们回顾性分析2006～2015年国内文献报告的431例ODS，第一位原因是各种病因导致水、电解质紊乱，特别是慢性低钠血症及快速纠正史234例（占54%），其中包括本文使用垂体后叶素发生ODS 4例，其次是肝移植术后及慢性酒精中毒。

图1　例1磁共振影像：A～D：为患者ODS症状出现约3 h后MRI示脑桥及胼胝体压部呈对称分布斑片异常信号（DWI、T2WI高信号），双侧尾状核及豆状核DWI高信号；E～I：为10 d后复查示脑桥及胼胝体在DWI、T2WI、T2Flair均无明显异常信号，基底节区异常信号明显增高

ODS发生机制尚未完全清楚，目前研究主要集中在低钠血症及其纠正速度对脑的影响。慢性低钠血症与渗透活性物质（钠、钾、氯化物和有机渗透调节物质，如肌醇、谷氨酸和谷氨酰胺）和水从脑细胞丢失有关，渗透活性物质丢失防止脑水肿。但是，当由于适应性低钠血症的纠正而脑容积开始缩小时，这些溶质不能同样快速地得到补充［5］。对大鼠的研究表明，脱髓鞘主要发生在低钠血症快速纠正后渗透调节物质再累积最慢的脑区域［6］。脑容积快速下降（脑细胞严重缺水）导致脱髓鞘的机制尚未完全清楚。一种可能的机制是内皮细胞的渗透性收缩破坏了血-脑屏障，从而允许补体和其他细胞毒性成分进入，产生血管源性水肿。另一个可能的机制是，在低钠血症恢复期间，细胞水丢失加上钾和钠返回细胞内的运动共同导致细胞阳离子浓度的初始上升运动［7］。这些联合变化可能直接损害并诱导星形胶质细胞的凋亡，导致产生髓鞘的少突胶质细胞功能的破坏、炎性细胞因子的释放和小胶质细胞的激活［8］。ODS的病理改变最显著特点是桥脑基底部对称性脱髓鞘，而轴索、神经细胞和血管保留相对完好。EPM相似的病灶可见于丘脑、内囊、纹状体、皮质下白质、丘脑底核、小脑和小脑脚、外囊、前联合、杏仁核、屏状核和视束脊髓等，病灶呈对称分布［9］。ODS最重要的危险因素是：就诊时的血钠水平（大部分患者≤105 mmol/L）、低钠血症持续时间（特别时间≥3 d）及血钠纠正的速率［10，11］。特别是那些血清钠浓度在24 h内上升＞20 mmol/L或血清钠被过度纠正至＞140 mmol/L的患者。

ODS的病程分为两期，第一期是低钠血症引起的全脑症状或癫痫，当低钠血症快速纠正之后数日病情恶化，出现行为异常、意识障碍、构音障碍、吞咽困难及下肢轻瘫或四肢轻瘫等临床症状。目前国内外尚无统一的ODS诊断标准。一般认为，慢性低钠血症患者在血钠过快上升（或是被纠正）延迟2～6 d后，另外可能在酒精摄入过量、营养缺乏致体重明显下降等状况下［1，12］，出现相应的临床表现，颅脑影像学检查，特别是MRI弥散成像有助于发现桥脑、基底节及大脑白质等部位的脱髓鞘改变，应该高度怀疑ODS。根据MR的影像，ODS可分为CPM及EPM，或两种并存。ODS目前尚无特异性治疗方法，可能有效的治疗包括促甲状腺素释放激素的使用、血浆置换、单用皮质类固醇或联用血浆置换及静脉应用免疫球蛋白，然而疗效存在争议，近年疗效佳的报道有增多［13］。Gankam Kengne等［14-15］报告，采取“再降低血清钠”措施，即垂体后叶素（去氨加压素一种治疗尿崩症的药物，可减少尿液排出，增加尿渗透压，减低血浆渗透压）联合或不联合5%的葡萄糖水溶液，用于慢性低钠血症的过快纠正的治疗和预防，在临床病例及动物实验中获得较好疗效。因此，在ODS的发生、治疗及预防中，垂体后叶素呈现一个“双刃剑”的作用。

本文两例就诊时的血钠水平、低钠血症持续时间及纠正的速率均显著超过了文献的致病水平［14］。例1慢性低钠血症持续约6 d，补钠初始5 h内血钠上升幅度达11.1 mmol/L，12 h内上升幅度26.6 mmol/L，初始12 h内血钠上升平均速率约2.22 mmol/L每小时，超过了危及生命的血钠纠正速度2.0 mmol/L每小时及持续时间12 h的界限。例2慢性低钠血症持续约3 d以上，17 h内上升幅度22.6 mmol/L，初始17 h内血钠上升平均速率约1.33 mmol/L每小时。另外，关于例1的MRI特征，出现症状的第1天在脑桥出现异常信号（主要在DWI及T2WI），但第10天复查这个异常信号消失。此变化符合文献报道，即增高DWI高信号和显著下降弥散系数（ADC）值导致的脑桥弥散限制可以出现在四肢瘫痪24 h内，且显著改善在1周之内，ADC值3～4周回到基线［1］。MRI早期出现的异常信号部分是由于可逆性脑桥水肿所致［2］。因此，例1脑桥病变10 d后消失，曾被怀疑是感染性的脑病而多次腰穿检查。因此，我们推测在一部分ODS的报道中未能发现脑桥病变的原因，可能是疾病的发生过程中MRI脑桥病变的演变而消失。我们特别强调诊断ODS依据综合判断，慢性低钠血症的快速纠正史及磁共振的表现，不能过分强调脑桥影像学的特征。酒精中毒、营养不良、肝脏疾病和低钾血症等因素也会增加对ODS的易感性，育龄女性被认为更容易发生与急性低钠血症相关的致死性脑水肿［12］。

图2　例2磁共振影像：A～C：为患者在ODS症状出现约9 d后MRI示脑桥呈对称分布斑片状异常信号（DWI高信号、T2WI稍高信号），B见增强后病灶环状强化；D～F：为5周后复查见脑桥蝙蝠翼样征象（T1WI低信号、T2WI高信号、T2Flair中心低信号，周围高信号），F见双侧丘脑小片状Flair高信号

ODS的预防首要是要提高相关科室医生的认识。多种病因可能导致ODS，其中半数以上可能伴有慢性低钠血症及快速纠正史，即是医源性ODS。脑渗透压快速上升可能导致血脑屏障破坏，最终演变为脑桥、基底节、大脑白质纤维及小脑的髓鞘溶解。ODS最重要的三个危险因素是：就诊时的血钠水平、低钠血症持续时间及纠正的速率。诊断主要是根据病史、症状和颅脑MRI的DWI、T2加权特征。对于低钠血症的患者，首先应该区分急性低钠血症和慢性低钠血症，对于难以区分的病例，为防止误判，以视为慢性低钠血症为妥。补钠速度很重要，急性低钠血症补钠的速度应该被控制在8.0 mmol/L·24 h，适当的水分限制缓慢提升血钠水平，不应静脉输注高张液体，尽量口服。慢性低钠血症补钠速度应该被控制在9 mmol/L·24 h及18 mmol/L·48 h以内［16］。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.014

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A（责任编辑：李立）