孕期经历地震应激对成年子代执行及记忆功能的影响☆

高媛媛王育梅赵晓川李娜宋美王岚马文有王丽萍王学义

孕期经历地震应激对成年子代执行及记忆功能的影响☆

高媛媛*王育梅*赵晓川*李娜*宋美*王岚*马文有△王丽萍△王学义*

目的探讨孕期暴露于唐山地震对子代成年后执行和记忆功能的影响。方法研究对象为唐山开滦矿业集团职工，纳入其母亲妊娠时经历唐山地震者251名为地震暴露组，母亲于地震后次年相应时间妊娠即未经历唐山地震者341名为对照组，并根据地震时母亲妊娠时间将地震暴露组分为孕晚期地震暴露组、孕中期地震暴露组、孕早期地震暴露组。采用威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test，WCST）测试执行功能，简易视觉空间记忆测验—修订版（brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R）测试记忆功能。结果两组间WCST各指标无统计学差异（P＞0.05），地震暴露组BVMT-R总分低于对照组［（25.54±7.45）vs.（27.28± 7.10），P＜0.01］。地震暴露组中，孕期与性别因素对WCST中非持续性错误数存在交互作用（P＜0.05），其中孕晚期地震暴露组男性较女性更高（P＜0.01）。孕期对BVMT-R总分主效应具有统计学意义（P＜0.05），孕晚期和孕中期地震暴露组低于孕早期地震暴露组（均P＜0.05），但性别主效应及孕期和性别的交互作用均没有统计学意义（P＞0.05）。结论唐山地震对孕中期（4～6个月）和孕晚期（7～9个月）胎儿成年后的记忆功能具有潜在影响，孕晚期男性子代成年后执行功能较同期遭受地震应激的女性子代稍差。

应激妊娠性别执行功能视觉空间记忆

【Abstract】Objective To investigate the effect of Tangshan earthquake stress on the executive and memory func⁃tion in adults.Methods The objects were recruited from Tangshan Kailuan Mining Group.The exposed group included 251 subjects whose mothers exposed to the Tangshan earthquake during pregnancy in 1976.The control group included 341 subjects whose mothers was pregnant the year after the Tangshan earthquake.According to mother's pregnancy time relative to the earthquake exposed group was divided into 3 subgroups：the late pregnancy of earthquake exposed group，the second trimester of earthquake exposed group and the early pregnancy of earthquake exposed group.Wisconsin Card Sorting Test（WCST）was used to evaluate executive function，Brief Visuospatial Memory Test-Revised（BVMT-R）was used to evaluate memory function.Results The index of WCST were not different between two groups（P＞0.05）.Com⁃pared with control group，BVMT-R total scores were lower in earthquake exposed group［（25.54±7.45）vs.（27.28±7.10），

☆国家自然科学基金面上项目（编号：81271489）；河北省科技支撑重大项目（编号：09276103D）；河北省自然科学基金面上项目（编号：H2014206280）

△开滦精神卫生中心

【Key words】Stress Pregnancy Gender Executive function Visual spatial memory

1976年7月28日唐山人民经历了罕见的7.8级地震，这场突如其来的灾难导致地震期间妊娠的妇女遭受强烈的躯体和/或精神创伤。流行病学调查和动物研究表明，产前应激（prenatal stress）对子代的神经发育［1］和身心健康［2］会产生长期影响。PLAMONDON等［3］研究显示，母孕期应激影响子代大脑发育，导致子代出现工作记忆损害和注意障碍。但这种影响的具体作用机制目前尚不清楚，研究表明多涉及孕期母体内环境紊乱、胎盘促肾上腺皮质激素和皮质醇激素水平异常、胎儿发育编程的表观遗传修饰改变等［4-5］。妊娠期社会心理应激对子代发育的影响已成为目前研究的热点，但迄今为止，子代执行、记忆功能易受应激损伤的妊娠时期和性别因素对认知功能的影响仍存在争议：本课题组前期研究证实，妊娠中晚期较妊娠早期遭受地震应激的子代成年后视觉空间记忆能力下降［6］；而BUSS等［7］调查显示，母亲孕早期和孕中期有焦虑情绪，其子代6～9岁时视觉空间记忆测验成绩低下，但无性别差异。目前这类研究多集中于动物研究或应激在短时间内对子代认知功能影响的研究。本研究调查地震应激38年后子代的执行、记忆功能，旨在探讨易受应激损伤的母亲妊娠时期以及子代性别对执行和记忆功能的影响。

1对象与方法

1.1研究对象为唐山开滦矿业集团的7个矿区（范各庄、荆各庄、东欢坨、吕家坨、林南仓、林西、钱家营）及其下属单位能源职业技术学院和唐山开滦建设集团的职工，根据出生日期分为地震暴露组和对照组。地震暴露组入组标准：①1976年唐山地震时母亲已怀孕并居住在唐山；②本人出生时间为1976年7月29日至1977年4月28日。排除标准：①母亲妊娠期合并严重躯体疾病、有吸烟饮酒史、药物使用史；②地震时母亲被掩埋或地震时有亲人丧生；③本人患有精神疾病或有脑外伤史。共收集251名受试者，其中男222名，女29名，年龄38～39岁，平均（38.01±1.27）岁。将地震暴露组按照出生时间分为3个亚组：1976年7月29日至1976年10月28日出生者92名为孕晚期地震暴露组（地震时母亲妊娠7～9个月）；1976年10 月29日至1977年1月28日出生者81名为孕中期地震暴露组（地震时母亲妊娠4～6个月），1977年1 月29日至1977年4月28日出生者78名为孕早期地震暴露组（地震时母亲妊娠1～3个月）。

对照组入组标准：①1976年唐山地震时母亲居住在唐山但未怀孕；②本人出生时间为次年相应的时间，即1977年7月29日至1978年4月28日。排除标准同地震暴露组。共收集341名受试者，其中男301名，女40名，年龄37～38岁，平均（37.11±1.32）岁。

本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2研究方法调查人员由接受过培训的精神科医生、研究生组成，采用统一调查表和标准化指导语，所有调查人员的一致性为93%［6］。采取一对一的方式由调查员对被试进行神经心理学评估，并填写问卷，每名被试完成调查大约需要45 min。调查内容包括：①自制问卷收集社会人口学资料；②儿童期创伤问卷（childhood trauma question⁃naire，CTQ）［8］调查被试儿童期（≤16岁）的创伤事件；③威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sort⁃ing test，WCST）评估抽象能力、概念形成、认知过程转换能力和工作记忆等，本研究采用完成测查的总应答数（response administered，Ra）、完成分类数（completed categories，Cc）、正确应答数（right re⁃sponses，Rc）、持续性错误数（preservative errors，Rpe）、非持续性错误数（nonpreservative errors，nRpe）5个指标进行评价；④简易视觉空间记忆测验—修订版（brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R）［9］测试所有被试的即刻回忆空间信息能力和保持能力。

1.3统计学方法采用Epidata建立数据库，SPSS 13.0进行统计分析。采用χ2检验比较两组性别、婚姻状态、受教育程度。BVMT-R总分为正态分布，CTQ总分、WCST得分不满足正态分布，采用对数变换以使数据满足正态性。组间比较采用独立样本t检验，地震暴露组孕期和性别对执行和记忆功能的影响采用2×3析因设计的方差分析，两两比较采用LSD法。检验水准α为0.05，双侧检验。

2结果

2.1地震暴露组与对照组执行、记忆功能251名地震暴露组与341名对照组受试者性别（χ2= 0.004，P=0.947）、婚姻状况（χ2=3.215，P=0.073）、受教育程度（χ2=2.408，P=0.121）、CTQ问卷评分（t= 1.877，P=0.061）差异均无统计学意义。见表1。WCST测查显示，Ra、Cc、Rc、Rpe、nRpe各指标组间差异无统计学意义（P＞0.05）。地震暴露组BVMT-R总分低于对照组（t=-2.437，P=0.015），差异有统计学意义。见表1。

2.2地震暴露组不同孕期和性别亚组执行、记忆功能地震暴露组不同孕期受试者性别（χ2=2.954，P=0.228）、婚姻状况（χ2=0.682，P=0.711）、受教育程度（χ2=1.000，P=0.606）、CTQ问卷评分（F= 0.405，P=0.668）差异均无统计学意义。见表2。

对于地震暴露组WCST测验nRpe，孕期和性别的主效应均没有统计学意义（P＞0.05），但孕期与性别因素交互作用具有统计学意义（F=3.286，P=0.017），孕晚期地震暴露组男性较女性nRpe更高（P=0.011），而孕中期和孕早期地震暴露组中性别间nRpe无统计学差异（P＞0.05）；而对于WCST测验其他指标，孕期和性别的主效应及其交互作用均没有统计学意义（P＞0.05）。见表2。

对于BVMT-R总分，孕期主效应具有统计学意义（F=3.172，P=0.036），性别主效应及孕期和性别的交互作用均没有统计学意义（P＞0.05），两两比较，孕晚期（P=0.013）和孕中期（P=0.041）地震暴露组BVMT-R总分低于孕早期，孕晚期与孕中期差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

3讨论

动物研究提示，母孕期应激可能影响胎儿大脑的神经可塑性，诱导微小RNA转录改变，通过改变胎儿海马和前额叶的特定遗传学标记，影响大脑神经发育和功能［10-11］。而海马、前额叶皮质和小脑在视觉空间记忆的维持中起着重要作用［12-13］。本研究结果显示，不同孕期经历地震应激对子代的视觉空间记忆功能影响不同，母亲孕中期、孕晚期经历地震应激的子代成年后视觉空间记忆较孕早期经历地震的子代损害明显，与本课题组20年前调查母孕期经历地震应激的子代18周岁时认知功能变化［14］的结论一致，提示胎儿4～6个月、7～9个月可能是认知功能、改变大脑神经可塑性受影响的关键时期。KIM等［15］对孕中期的母鼠给予95 dB超音速噪音刺激1 h/d，子鼠出生4周后进行径向迷宫任务，结果显示，噪声应激组子鼠在寻找水源过程中记忆错误次数多，耗费时间长。本研究与KIM等［15］研究结论一致，同样证实孕中期遭受应激创伤对子代视觉空间学习记忆功能具有长期潜在的影响。国内黄书才等［16］研究显示二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）显著增加胎儿期神经元突起的数量和长度，促使突触密度增加，神经元网络更加完善，以此更好地储存记忆。而孕晚期是胎儿脑内DHA急剧增长时期［17-18］，DHA作为重要的物质基础参与上述神经元活动。本研究虽提示孕中期、孕晚期经历地震应激的子代成年后视觉空间记忆损害明显，但具体的生物学机制仍不清楚，有待进一步研究。

表1　地震暴露组与对照组社会人口学特征及执行、记忆功能情况［n（%）或（±s）］

表1　地震暴露组与对照组社会人口学特征及执行、记忆功能情况［n（%）或（±s）］

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别n CTQ评分地震暴露组对照组251 341婚姻状况已婚220（87.6%）314（92.1%）未婚31（12.4%）27（7.9%）受教育程度高中以下32（12.7%）30（8.8%）高中及以上219（87.3%）311（91.2%）34.41±8.97 33.02±7.49组别地震暴露组对照组BVMT-R总分25.54±7.451）27.28±7.10 WCST得分Ra 117.08±17.67 113.88±19.86 Cc 3.47±2.26 3.73±2.20 Rc 66.99±14.04 65.86±13.88 Rpe 26.13±15.28 24.84±15.77 nRpe 23.96±13.09 23.18±15.13

表2　不同孕期地震暴露组社会人口学特征及执行、记忆功能情况［n（%）或（±s）］

表2　不同孕期地震暴露组社会人口学特征及执行、记忆功能情况［n（%）或（±s）］

组别孕晚期地震暴露组男性女性孕中期地震暴露组男性女性孕早期地震暴露组男性女性n 受教育程度92 84 8 81 73 8 78 65 13婚姻状态已婚77（83.7%）71（84.5%）6（75.0%）71（87.7%）66（90.4%）5（62.5%）68（87.2%）59（90.8%）9（69.2%）未婚15（16.3%）13（15.5%）2（25%）10（12.3%）7（9.6%）3（37.5%）10（12.8%）6（9.2%）4（30.8%）高中以下11（12.0%）6（7.1%）5（62.5%）14（17.3%）7（9.6%）7（87.5%）11（14.1%）4（6.2%）6（46.2%）高中及以上81（88.0%）78（92.9%）3（37.5%）67（82.7%）66（90.4%）1（12.5%）67（85.9%）61（93.8%）7（53.8%）CTQ评分33.95±7.48 34.06±7.66 32.75±5.39 34.31±10.44 34.50±10.74 32.00±2.27 34.82±9.15 35.18±9.42 30.21±3.85组别WCST得分孕晚期地震暴露组男性女性孕中期地震暴露组男性女性孕早期地震暴露组男性女性Ra 116.16±18.80 117.36±17.64 103.63±26.68 116.96±17.97 117.32±17.72 117.75±19.34 118.51±17.62 118.35±16.28 113.43±20.17 Cc 3.52±2.22 3.44±2.22 4.38±2.20 3.41±2.37 3.41±2.34 3.13±2.53 3.53±2.20 3.46±2.19 4.29±2.16 Rc 67.18±12.53 67.31±12.72 65.88±11.03 66.72±16.35 66.86±16.45 63.00±13.26 67.88±13.61 68.07±13.47 70.14±13.20 Rpe 25.18±14.34 25.17±13.48 25.38±22.75 26.57±17.10 26.93±17.19 22.75±13.50 26.56±14.19 26.44±14.03 21.50±14.53 nRpe 23.79±13.45 24.88±13.391）12.38±7.89 23.68±13.52 23.53±13.25 32.00±16.67 24.06±11.82 23.83±12.12 21.79±11.13 BVMT-R总分24.37±7.602）24.00±7.48 28.13±6.10 24.79±7.842）24.71±7.61 25.50±10.38 27.12±6.67 26.53±6.83 30.86±5.01 1）与孕晚期地震暴露组女性比较，经LSD-t检验，P＜0.05；2）与孕早期地震暴露组比较，经LSD-t检验，P＜0.05

本研究结果显示孕期和性别两因素并不能单独影响经历地震应激的胎儿成年后的执行功能，两者存在交互作用，WCST测试中孕晚期地震暴露组男性较女性非持续性错误数nRpe更高。BUSS等［7］研究显示，孕早期和孕中期伴有妊娠相关焦虑情绪的母亲其子代在6～9岁时表现出执行功能障碍、抑制控制能力受损，但不同性别间没有差异。本研究与上述研究结果不一致，原因可能与应激源不同、应激程度不同、生活环境等有关。本研究中男性多常年从事地下矿井作业，女性多是轻作业，这可能是孕晚期地震暴露组男性较女性执行功能稍差的原因。且有研究认为母孕期应激对女性子代认知功能有保护作用［19］，男性子代在缺血缺氧的环境中可过度表达多聚ADP核糖聚合酶-1，促进脑细胞死亡，影响神经发育［20］，因此应激对不同性别子代的影响仍存在较大争议。

本研究调查胎儿期经历地震应激者38年后的执行、记忆功能，研究结果提示应激事件会对子代产生长期的不良影响，且孕期和性别对认知功能影响具有一定的交互作用，这为妊娠期经历创伤事件的妇女给予必要的社会心理支持提供了理论基础，提示早期干预措施可减轻母孕期不良情绪对子代认知功能的影响。本研究的局限之处主要在于，除儿童期创伤事件外，还有很多混杂因素，如子代的智力水平、情绪、生活方式等，也可影响认知功能，本研究没有涉及，同时由于受试者为唐山开滦矿业集团员工，因工作性质，研究对象存在一定的性别选择偏倚。未来研究需进一步扩大样本量，结合成套的认知功能测试及生物学、影像学方法，探究地震应激对认知损害的神经生物学机制。

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（责任编辑：肖雅妮）

Effects of executive and memory function of fetus with earthquake stress.

GAO Yuanyuan，WANG Yumei，ZHAO Xiaochuan，LI Na，SONG Mei，WANG Lan，MA Wenyou，WANG Liping，WANG Xueyi.Department of Psychiatry，The First Hospital of Hebei Medical University，Mental Health Institute of Hebei Medical University，Brain Ageing and Cog⁃nitive Neuroscience Laboratory，Shijiazhuang 050031，China.Tel：0311-85917113.

R749

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.005

（E-mail：ydyywxy@163.com）P＜0.01］.In the earthquake exposed group，pregnancy and sex had interaction effect on the nonpreservative errors（nRpe）of WCST（P＜0.05）.In the late pregnancy earthquake exposed group，male had higher nRpe than female（P＜0.01）.Preg⁃nancy time had main effect on offsprings'BVMT-R scores（P＜0.05）.The BVMT-R total scores were lower in late trimes⁃ter pregnancy and in second trimester pregnancy than in the early pregnancy（P＜0.05）.Conclusion The Tangshan earth⁃quake has potential effect on the memory function of the offsprings.The second trimester（4-to 6-month）and the third trimester（7-to 9-month）may be the sensitive pregnancy window of the stress during the pregnancy.The male offspring from late pregnancy of exposed earthquake have poorer executive function than female.

2015-08-27）

*河北医科大学第一医院精神科，河北医科大学精神卫生研究所，河北省脑老化与认知神经科学重点实验室（石家庄050031）