早发精神分裂症静息态脑功能低频振幅研究☆

熊燕兵任燕崔晓红徐文悦孙晓丽杨红

早发精神分裂症静息态脑功能低频振幅研究☆

熊燕兵*任燕△崔晓红△徐文悦*孙晓丽*杨红△

目的通过静息态功能磁共振研究早发未用药精神分裂症患者局部脑功能低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）的变化，探讨其静息态下功能异常的脑区。方法收集20例早发未用药精神分裂症患者与20名性别、年龄、受教育年限相匹配的正常对照，分别对其进行全脑静息态功能磁共振扫描，计算ALFF值。结果与对照组相比，患者组左侧额上回、左侧楔前叶、左侧扣带回、左侧枕叶、左侧海马旁回、左侧距状沟ALFF值增高（P＜0.05，AlphaSim校正），右侧颞上回和右侧小脑后叶ALFF值降低（P＜0.05，AlphaSim校正）。结论早发精神分裂症患者在静息态下有多处脑区ALFF值改变，提示其在静息态下存在脑功能异常。

早发精神分裂症静息态功能磁共振成像低频振幅

【Abstract】Objective To investigate brain function alteration in early onset schizophrenia by amplitude of low-frequency fluctuation（ALFF）based on resting-state functional MRI（fMRI）.Method Twenty patients with early on⁃set schizophrenia and 20 sex，age，education years matched healthy controls underwent resting-state functional MRI.The difference in ALFF was compared between patients and controls.Result Compared with control group，the ALFF values in patient group increased in the left frontal gyrus，precuneus，cingulate cortex，occipital lobe，parahippocampal gyrus and calcarine（P＜0.05，AlphaSim revised），while decreased in the right superior temporal lobe and the posterior lobe of cerebellum（P＜0.05，AlphaSim revised）.Conclusion There are abnormal ALFF in multiple regions in early onset schizo⁃phrenia，suggesting that early onset schizophrenia may have altered in resting-state brain activity.

【Key word】Early onset schizophrenia Resting-state fMRIALFF

早发精神分裂症（early-onset schizophrenia，EOS）是指发病年龄小于18岁的精神分裂症，其患者病前存在明显社会功能损害及认知功能障碍，是精神分裂症中比较严重的亚型［1］。静息态功能磁共振（functional MRI，fMRI）是基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号来反映神经元活动引起局部脑区血流改变的影像学检查，因其操作简单、无创及时空分辨率良好等优点被广泛应用于精神分裂症病因的研究［2］。其中，低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是静息态磁共振在低频段（0.01～0.08 Hz）信号的影像资料分析方法，该方法能通过计算每个体素ALFF值大小来反映局部脑区静息态自发活动的强弱。既往基于ALFF的成人精神分裂症研究有许多阳性发现，如患者内侧前额叶ALFF值增加及壳核ALFF值减少等［3］。而对EOS的研究多基于功能连接分析方法，发现EOS患者存在大脑网络功能障碍［4-5］。国内也有研究发现EOS局部脑功能异常［6-7］，但未排除药物治疗因素的干扰。本研究拟探讨未用药EOS患者静息态功能磁共振ALFF改变，寻找EOS神经影像学客观标志物，为

☆山西省卫生厅科研课题（编号：201301047）

*山西医科大学（太原030001）

△山西大医院精神卫生科

1对象与方法

1.1研究对象收集2014年1月至2015年12月在山西大医院精神卫生科就诊的EOS患者为患者组。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中精神分裂症诊断标准；②首次发作，从未接受过任何治疗；③年龄7～16岁，性别不限；④汉族，右利手。排除标准：①既往有严重躯体疾病病史或颅脑外伤史；②患有精神发育迟滞；③有MRI检查禁忌症；④1个月内参加过其他科学研究。共入组20例患者，其中男8例，女12例；年龄12～16岁，平均（14.3±1.5）岁；受教育年限5～10年，平均（7.3±1.4）年；阳性与阴性症状量表（positive and negative syn⁃drome scale，PANSS）为62～92分；平均（71.3±7.2）分；起病年龄11～15岁，平均（?12.8±1.6）岁；病程5～15月，平均（8.9±3.1）月。

发布广告从社区招募与患者组年龄、性别和受教育程度相匹配的健康志愿者为对照组。入组标准：①年龄7～16岁，性别与患者组匹配；②汉族，右利手；③无精神疾病史及精神疾病家族史。排除标准：①既往有严重躯体疾病病史或颅脑外伤史；②经MRI检查发现脑结构异常；③有MRI检查禁忌症。共入组20名对照，其中男性9名，女性11名；年龄13～16岁，平均（14.4±0.8）岁；受教育年限6～9年，平均（7.4±0.8）年。

两组性别（χ2=0.102，P=0.749）、年龄（t=0.217，P=0.786）、受教育年限（t=0.307，P=0.714）差异无统计学意义。本研究经山西大医院医学伦理委员会审核批准。所有受试者均自愿参加研究，监护人同意并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1诊断及症状评定入组患者由精神科主治及以上医师确认诊断，采用PANSS、临床总体印象量表（clinical global impression，CGI）评估症状及其严重程度。

1.2.2磁共振数据采集使用西门子公司Magne⁃ tom Trio（A Tim System）3.0 T磁共振成像系统收集影像数据。扫描前用配套的海绵垫固定受试者的头部，受试者头戴专用耳机，以减少噪音干扰及头部移动。扫描时熄灯，嘱受试者保持清醒、安静闭眼、呼吸平稳，尽量不进行任何动作及思维活动。轴位T1加权像扫描参数：采用T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列（T1WI three dimensional mag⁃netization prepared rapid acquisition gradient echo se⁃quences，T1WI 3D MP-RAGE sequence）矢状位扫描，重复时间（repetition time，TR）=2300 ms，回波时间（echo time，TE）=2.95 ms，采集距阵240×256，视野（field of view，FOV）=225 mm×240 mm，160层，层厚1.2 mm，翻转角（flip angle，FA）=9°。静息态MRI扫描参数：使用回波平面成像（echo-planar imaging，EPI）序列，TR=2500 ms，TE=30 ms，FA= 90°，采集距阵64×64，FOV=240 mm×240 mm，32层，层厚4 mm，间隔0 mm。

1.2.3磁共振数据处理考虑磁场的稳定性及患者对检查适应的时间，剔除初始信号不稳定的10个采集点数据。用MRIcro软件（http：//www.sph.sc. edu/comd/rorden/mricron）对原始影像数据进行格式转换，使用SPM 8软件（http：//www.fil.ion.ud.ac. uk/spm）对静息态数据进行时间、空间上的对齐，剔除头动三维平移＞2 mm的被试数据，将fMRI图像标准化到蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准脑空间的功能像模板。使用Resting-state软件（http：//resting-fmri. sourceforge.net）对SPM 8软件处理生成的图像进行去线性漂移和滤波，提取低频（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）信号。

1.2.4低频振幅分析采用DPARSF 2.3软件（http：// rfmri.org/DPARSF）进行低频振幅分析。计算ALFF的方法为：逐体素对全脑信号强度的时间序列行傅立叶变换，转换为频域功率谱，对功率谱的峰下面积进行开方，得出该信号振荡的幅度，将每个体素的ALFF值除以全脑平均ALFF值，即进行标准化，得到每个体素标准化的ALFF值。

1.3统计学方法使用REST软件进行统计学分析。两组各个脑区的ALFF值组间比较采用独立样本t检验，使用REST软件对P值进行AlphaSim校正，校正后P＜0.05及体素＞13为差异有统计学意义［8］，双侧检验。

2结果

与对照组比较，患者组ALFF值增高有统计学意义的脑区包括左侧额上回（t=4.240，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左侧楔前叶（t=4.042，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左侧扣带回（t=3.991，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左侧枕叶（t=4.247，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左侧海马旁回（t=4.583，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）、左侧距状沟（t=4.625，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）；患者组ALFF值降低有统计学意义的脑区有右侧颞上回（t=-4.012，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）和右侧小脑后叶（t=-4.136，P＜0.001，AlphaSim校正后P＜0.05）。见图1及表1。

3讨论

图1　患者组与对照组比较ALFF值有统计学差异的脑区A为患者组ALFF值增高有统计学意义的脑区（AlphaSim校正后P＜0.05），B为患者组ALFF值降低有统计学意义的脑区（AlphaSim校正后P＜0.05）。红色代表ALFF值增高区域，颜色越接近黄色表示增高越明显；蓝色代表ALFF值降低区域，颜色越接近绿色表示降低越明显

表1　患者组与对照组比较ALFF值有统计学差异的脑区

EOS发病年龄越早，预后越差，且很难做到早期发现及早期干预［9］。EOS与遗传的关系较成人精神分裂症更为密切，为精神分裂症的病因研究提供了一个特殊的样本［10］。目前对EOS的研究多集中于脑结构，如发现EOS患者脑灰质减少及白质异常等［11-12］。本研究采用基于ALFF的fMRI分析方法研究EOS静息态异常活动的脑区，与其他数据分析方法相比，ALFF可以从能量角度反映各体素在静息状态下自发活动水平的高低。结果表明，EOS患者ALFF值改变的脑区主要有左侧额上回、左侧楔前叶、左侧扣带回、左侧枕叶、左侧海马旁回、左侧距状沟、右侧小脑后叶和右侧颞上回。说明EOS静息态下存在脑功能异常，一定程度上提示这些功能异常的脑区与EOS发病可能有关，为EOS早期筛查和诊断提供可能。

因精神分裂症的症状与自发性思维有密切关系，而自发性思维与默认网络（default mode network，DMN）的活动程度相关，因此理论上可以认为默认网络水平与精神分裂症之间存在一定关系［13］。脑默认网络异常与许多精神障碍有关［14］，其主要区域包括楔前叶、前扣带回、后扣带回、内侧前额叶等脑区。在静息态下默认网络最为活跃，参与大脑多项功能活动［15-16］。本研究发现EOS患者左侧楔前叶、左侧扣带回ALFF值升高，提示EOS默认网络存在异常，这与既往许多通过功能连接的方法发现成人精神分裂症患者默认网络连接异常［17-18］的研究结论一致，说明默认网络的功能异常可能与EOS病理机制相关。

大脑可以通过额叶—丘脑—小脑环路对人类高级认知活动进行整合调控，因此额叶—丘脑—小脑环路可能在精神分裂症发病中起着重要作用［19］。方林等［20］通过局部一致性研究方法，发现首发精神分裂症左侧额上回局部一致性降低，本研究通过ALFF研究方法发现EOS左侧额上回ALFF值增高，表明精神分裂症患者存在额叶功能的异常。既往基于ALFF的研究发现，成人精神分裂症患者左侧小脑后叶ALFF值增高［21］，本研究发现右侧小脑后叶ALFF值降低，结果的差异可能与发病年龄及疾病严重程度有关。

海马旁回与人类认知功能有关［22］。动物实验表明，海马旁回受损可导致精神分裂症幻听症状［23］。本研究发现EOS患者在静息态下海马旁回功能异常，结合文献结果［22］，推测海马旁回功能异常可能与EOS幻听症状及认知功能障碍有关。有研究发现EOS患者颞叶结构异常［24］，且成人精神分裂症基于局部一致性的研究发现患者颞叶功能异常［19］，推断颞叶功能改变与精神分裂症的幻觉妄想症状有关［25］，本研究同样发现EOS患者右侧颞上回ALFF值降低。本研究中EOS患者左侧枕叶及距状沟ALFF值增高，距状沟为枕叶内的脑沟，其功能异常在既往精神分裂症影像学研究中较少报道。既往研究中，EOS枕叶ALFF值增高［26］，在成人精神分裂症也有同样的发现［21］，说明枕叶功能异常可能与精神分裂症发病有关。

本研究发现，EOS患者在静息态下存在多个脑区的功能异常，其中包括目前研究较多的脑默认网络结构，EOS的病因很可能与这些异常脑区有关，而这些脑区功能异常可为EOS的早期诊断提供参考。但因本研究为横断面研究设计，没有继续对患者进行治疗后的纵向静息态脑影像研究，无法与经药物治疗缓解患者的脑影像进行比较，因此上述异常脑区有无临床规律尚不明确，需进一步对EOS进行随访研究，或增加药物治疗缓解后的患者组，以探讨EOS脑区的影像学改变与其病程、治疗、预后的相关性。

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（责任编辑：肖雅妮）

Resting state fMRI study of amplitude of low-frequency fluctuation in early onset schizophrenia.

XIONGYanbing，REN Yan，CUI Xiaohong，XU Wenyue，SUN Xiaoli，YANG Hong.Department of psychiatry，Shanxi Dayi Hospi⁃tal，Taiyuan 030032，China.Tel：0351-8368157.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.004

（E-mail：yhsgx@163.com）研究疾病的发病机制提供证据。

2016-01-18）