奥曲肽联合泮托拉唑治疗非静脉曲张性上消化道出血疗效的Meta分析

刘 昊，陈 英，徐 珊，邱 杰，杨春敏

中国人民解放军空军总医院干部病房消化科，北京 100142

其他论著

奥曲肽联合泮托拉唑治疗非静脉曲张性上消化道出血疗效的Meta分析

刘 昊，陈 英，徐 珊，邱 杰，杨春敏

中国人民解放军空军总医院干部病房消化科，北京 100142

目的 系统评价奥曲肽联合泮托拉唑治疗急性非静脉曲张性上消化道出血(acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding, ANVUGIB)的疗效。方法 计算机检索Pubmed、EBSCO、Springer、Ovid、ScienceDirect、SCIE、Wiley、CBM、VIP、CNKI 和WanFang Data，查找有关应用奥曲肽联合泮托拉唑治疗非静脉曲张性上消化道出血的随机对照试验(RCT)，并检索纳入文献的参考文献，检索时限均为建库至2015年2月。由 2 名评价者独立选择试验、提取资料和评估方法学质量，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入23个研究，共2 239例受试者(试验组1 153例，对照组1 086例)。Meta 分析结果显示：奥曲肽联合泮托拉唑治疗在以下方面均优于常规治疗或单用二者之一，差异有统计学意义：总有效率(OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001)、止血时间(MD=-8.17, 95%CI: -9.82～-6.15,P<0.00001)、输血量(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001)、胃液pH值(MD=0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001)；在不良反应发生率方面，两组差异无统计学意义(OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76)。结论 奥曲肽联合泮托拉唑治疗优于常规治疗或二者之一治疗，且不良反应少，适合在临床上推广使用。

奥曲肽；泮托拉唑；上消化道出血；非静脉曲张；Meta分析

急性非静脉曲张性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding， ANVUGIB)是指除了肝硬化食管胃底静脉曲张破裂以外的原因所致的出血，为临床常见急症，临床常表现为呕血、黑粪症状及头晕、面色苍白、心率增快、血压降低等周围循环衰竭征象，严重者可大量失血而危及生命，年发病率为(50～150)/10万，病死率为2.5%～10.0%，在男性和老年人中发病率更高[1-2]。近年来随着消化道内镜操作技术及外科手术方式的提高，其治疗措施有了诸多选择，但内科药物治疗仍为其重要治疗方法，最近有关奥曲肽联合泮托拉唑治疗ANVUGIB的报道越来越多，为进一步科学评估其疗效，本研究采用系统评价方法，对国内外现有随机化对照试验进行Meta分析，为临床实践提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献类型：随机对照试验(randomized control trial，RCT)或半随机对照试验(quasi-randomized control trial，qRCT)，无论是否采用分配隐藏和盲法。

1.1.2 研究对象：(1)符合ANVUGIB诊治指南(2009，杭州)[3]，临床确诊为非静脉曲张性上消化道出血的患者；(2)试验组和对照组的组间均衡性较高，具有临床可比性;(3)除外肝硬化胃底静脉曲张致上消化道出血的研究。

1.1.3 干预措施：在常规内科支持治疗的基础上，试验组使用奥曲肽联合泮托拉唑治疗，对照组使用泮托拉唑与奥曲肽中的一种。各组药物用法与使用剂量均相同。

1.1.4 结局指标：参考ANVUGIB诊治指南(2009，杭州)[3]，主要结局指标包括：(1) 临床疗效：总有效率；(2)止血时间；(3)输血量；(4)血红蛋白；(5)胃液pH值；(6)不良反应。

1.1.5 排除标准：(1)不符合文献纳入标准；(2)重要资料报告不全，且无法联系作者获取；(3)仅是描述性研究，并非严格意义上的随机对照试验；(4)试验组或对照组在治疗过程中加入垂体后叶素或其他对疗效有影响的药物。

1.2 检索策略 由2名评价员严格按照文献纳入与排除标准独立检索中外文公开发表的研究。计算机检索Pubmed、EBSCO、Springer、Ovid、ScienceDirect、SCIE、Wiley、CBM、VIP、CNKI 和WanFang Data。检索时间均为建库时间至 2015年2月。英文检索词为：“Octreotide”、“Pantoprazole”、“nonvarieeal upper gastrointestinal bleeding“、“NVUGIB”、“upper gastrointestinal hemorrhage”、“UGIB”。中文检索词为：“奥曲肽”、“泮托拉唑”、“非静脉曲张性上消化道出血”、“上消化道出血”。并从追溯到参考文献，以求获得较为全面的资料。

1.3 文献质量评价 分别由2名评价员严格按照文献纳入和排除标准，参照Cochrane 系统评价员手册中RCT的质量评价标准[4]对每篇文献进行严格质量评价，评价指标包括：(1)是否采用严格的随机对照试验；(2)是否采用隐藏方案；(3)是否应用盲法；(4)数据是否具有完整性；(5)是否有选择性报告结果；(6)是否有其他偏倚。使用“低风险”、“高风险”和“不清楚”进行判定。文献质量评价可分为：A级(完全满足以上质量评价指标)、B级(部分满足以上质量评价指标)、C级(完全不满足以上质量评价指标)。质量评价过程中，若遇到分歧，则向第3名评价员进行咨询后决定。

1.4 资料提取 符合纳入标准的文献进行全文阅读，然后提取文献资料，内容包括：文献的第一作者、发表时间年限、样本量的大小、研究对象的平均年龄、试验组与对照组的干预措施、结局指标。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3 软件(由Cochrane协作网提供)对所有文献资料进行Meta分析。首先检验相同类别间的研究是否具有异质性，若P≥0.1，I2≤50%，说明各研究间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，则说明各研究间异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)作为分析统计量，对连续性计量资料，采用加权均数差(MD)进行统计分析。所有统计指标均计算其95%CI。纳入研究数≥10个的结局指标，采用漏斗图评估其发表偏倚。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的特征 根据文献纳入与排除标准，最终纳入23个研究[5-27]，共2 239例患者，其中试验组1 153例，对照组1 086例，全部为国内发表的研究，未发现符合文献纳入标准的外文文献。文献检索流程及结果见图1，纳入研究的特征详见表1。

图1 文献检索流程

表1 纳入文献的基本特征

Tab 1 Basic characteristics of included studies

纳入研究年份样本量(T/C)年龄(岁)(T/C)干预措施试验组对照组疗效判断指标结局指标曾金杰等[5]201450/4023～54常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑5d①李宜华等[6]201435/33 45.19±13.47/44.35±16.19常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①李卿等[7]201423/2346.3±3.3常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①⑥郑松等[8]201436/3636.5±2.3常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①王计等[9]201451/5153/53.5常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑96h①②③④⑤王计等[9]201451/5153/51.5常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+奥曲肽96h①②③④⑤黄莹太等[10]201450/5052.5±4.2常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑48h①黄莹太等[10]201450/5052.5±4.2常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+奥曲肽48h①张京菊等[11]201339/3750±3.6/50±3.4常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①②葛文祥等[12]201326/2653常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①葛文祥等[12]201326/2653常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+奥曲肽72h①郭岩林等[13]201335/3540.5±35.5/41.5±34.5常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①高宇等[14]201324/2438.5±9.7常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①赵亮等[15]201342/4248.12±10.78/50.45±13.02常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①李明等[16]201353/5343.13±11.45常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①③梁彩平等[17]201335/3572常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①李珏等[18]201340/2045.32/43.85常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑5d①庞国忠等[19]201246/4242.6±13.8常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑24h①杨修方等[20]2012115/10352.8常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①⑥潘俊霞等[21]201240/4053.6常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①②③⑥王凤琼等[22]201254/5450.2/49.3常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①⑥李向宾等[23]201136/3620～65常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①杨兴平等[24]201060/5249.1±5.3/50.3±4.5常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①②③④⑥徐育胜等[25]200942/36 68.6±12.8/66.7±15.3常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①钟华等[26]200970/6561.5/60.8常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑72h①⑥刘思德等[27]200824/2667.5/70.5常规治疗+奥曲肽+泮托拉唑常规治疗+泮托拉唑48h①

注：T：试验组；C：对照组；① 临床疗效：总有效率；② 止血时间；③ 输血量；④ 血红蛋白；⑤ 胃液pH值；⑥ 不良反应。

2.2 纳入研究的质量评价 所有文献质量等级评价均为B级。方法学质量详细评价见表 2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：有23个研究[5-27]共26个试验报道了临床总有效率。按照对照方案的不同分为两个亚组，各亚组在临床总有效率方面无异质性(P=0.90，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异有统计学意义(OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001, 见图2)。

2.3.2 止血时间：有6个研究[7,9,11,16,21,24]共7个试验报道了止血时间，按照对照方案的不同分为两个亚组，同质性检验存在异质性(P=0.001,I2=73%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组能够明显减少止血时间，差异有统计学意义(MD=-8.17, 95%CI:-9.82～-6.51,P<0.00001, 见图3)。

2.3.3 输血量：有3个研究[9, 16, 24]共4个试验报道了输血量，按照对照方案的不同分为两个亚组，同质性检验存在异质性(P<0.00001,I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组能够减少输血量，差异有统计学意义(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001, 见图4)。

2.3.4 胃液pH值：有3个研究[8-9,18]共4个试验报道了胃液pH值，按照对照方案的不同分为两个亚组，同质性检验存在异质性(I2=93%,P<0.00001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组胃液pH值高于对照组，其差异有统计学意义(MD= 0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001, 见图5)

表2 纳入研究的方法学质量评价

Tab 2 Quality assessment of included studies

纳入研究年份随机分配方案隐藏方案盲法研究数据的完整性选择性报告结果其他偏倚质量等级曾金杰等[5]2014高风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B李宜华等[6]2014高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B李卿等[7]2014高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B郑松等[8]2014高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B王计等[9]2014高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B黄莹太等[10]2014高风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B张京菊等[11]2013不清楚不清楚不清楚低风险低风险不清楚B葛文祥等[12]2013高风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B郭岩林等[13]2013高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B高宇等[14]2013高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B赵亮等[15]2013高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B李明等[16]2013低风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B梁彩平等[17]2013高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B李珏等[18]2013高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B庞国忠等[19]2012低风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B杨修方等[20]2012高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B潘俊霞等[21]2012高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B王凤琼等[22]2012高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B李向宾等[23]2011高风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B杨兴平等[24]2010高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B徐育胜等[25]2009高风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B钟华等[26]2009高风险不清楚不清楚低风险低风险不清楚B刘思德等[27]2008低风险不清楚不清楚高风险低风险不清楚B

图2 治疗后两组总有效率比较的Meta分析

图3 治疗后两组止血时间比较的Meta分析

图4 治疗后两组输血量比较的Meta分析

图5 治疗后两组胃液pH值比较的Meta分析

2.3.5 不良反应：有10个研究[6-7,13-14,19-22, 24,26]共10个试验报道了不良反应，同质性检验存在异质性(I2=60%,P=0.007)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义(OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76, 见图6)。

2.3.6 发表偏倚：上述结局指标的Meta分析中，纳入研究数≥10个的指标包括总有效率和不良反应发生率，漏斗图分析结果显示，基于总有效率的漏斗图基本对称，提示其存在发表偏倚的可能性较小，基于不良反应发生率的漏斗图对称性较差，提示其存在发表偏倚的可能性较大(见图7～8)。

图6 治疗后两组不良反应发生率比较的Meta分析

图7 基于总有效率的漏斗图; 图8 基于不良反应发生率的漏斗图

3 讨论

ANVUGIB系指Treitz韧带以上消化道非静脉曲张性疾病引起的出血，以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见，同时也包括胰管或胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾病引起的出血[3]。有研究显示，在酸性环境中血凝块的稳固性会降低，而ANVUGIB患者的上消化道常处于高酸状态，此时不利于血小板的聚集和血块的收缩功能，血凝块易过早溶解[28-29]。泮托拉唑作为第三代质子泵抑制剂(PPI)，能够抑制壁细胞H+-K+-ATP酶的活性，使H+不能由壁细胞内转运到胞外，抑制胃蛋白酶分泌和胃酸形成，能够有效提高胃内pH值，同时减少胃酸对出血血管的侵蚀，有利于胃黏膜止血及溃疡面的修复[18]。国外系统综述表明质子泵抑制剂能够显著减少远期出血的发生率和手术的数量，同时也能降低死亡率[30]。奥曲肽作为生长激素抑制剂能够抑制胃酸、胆汁及胰液的分泌，同时能够减少胃肠道的血流量(尤其是减少餐后充血)，从而有效控制胃肠道出血，其使用安全性较高，目前没有报道其特别严重的并发症，而且在急症内镜不适用的情况下，奥曲肽可能是控制胃肠道出血特别有效的药物[31]。因此，奥曲肽与泮托拉唑联用可以在一定程度上有效地控制胃肠道出血，减少再次出血的发生率。本Meta分析结果显示奥曲肽联合泮托拉唑在总有效率、止血时间、输血量、胃液pH值方面要优于常规治疗或单用二者之一，且差异具有统计学意义；王计等[9]研究显示试验组血红蛋白量明显高于对照组,其差异具有统计学意义；钟华等[26]研究显示试验组能够降低转科行急症手术率，其差异具有统计学意义。

本Meta分析所纳入的23个研究均符合纳入和排除标准，且基线情况基本一致，具有可比性。但仍存在缺陷：(1)本Meta分析所纳入的23个研究中，文献质量评价等级均为B级，整体质量等级仍待提高；(2)本研究所纳入的文献均为国内随机对照试验，缺乏国外研究资料，可能会影响到Meta分析的结果；(3)所纳入的文献中对疗效的判断标准不全相同，如在李明[16]研究中以治疗48 h内止血为显效，72 h内止血为有效，超过72 h均为无效；而在曾金杰[5]、王计[9]、庞国忠[19]、刘思德[27]等的研究中分别以24 h、48 h、96 h、5 d作为有效或无效的判断标准，故各研究间存在一定的异质性，对Meta分析结果可能有一定的影响。

综上所述，奥曲肽联合泮托拉唑比基础治疗或单用二者之一更加有效，建议临床推广使用，但由于纳入研究治疗标准不统一，且样本量仍较少，我们建议今后的临床试验应充分克服目前存在的局限性问题，统一疗效评价标准，采用大样本严格的随机化和盲法的原则，控制可能存在的偏倚，尽量提高系统评价的可靠性。

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(责任编辑：马 军)

Effectiveness and safety of Octreotide combined with Pantoprazole for treating acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a Meta-analysis

LIU Hao, CHEN Ying, XU Shan, QIU Jie, YANG Chunmin

Department of Gastroenterology, Cadre Ward, General Hospital of Air Force of Chinese PLA, Beijing 100142, China

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Octreotide combined with Pantoprazole for treating acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding(ANVUGIB). Methods The databases such as Pubmed, EBSCO, Springer, Ovid, Science Direct, SCIE, Wiley, CBM, VIP, CNKI and WanFang Data were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) from the date of their establishment to Feb. 2015, and the relevant references of the included studies were also retrieved. Studies were screened, data were extracted, and the methodological quality was assessed by 2 reviewers independently. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results A total of 23 studies involved 2 239 participants were included.The results showed that compared with the group of routine therapies and the group of single administration of either Octreotide or Pantoprazole, the experimental group of Octreotide combined with Pantoprazole was superior in the following aspects with singnificant differences: the total effective rate (OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001), the haemostasis time (MD=-8.17, 95%CI: -9.82～-6.15,P<0.00001), the blood transfusions(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001), the pH value of gastric juice (MD= 0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001). In the aspect of incidence of adverse effect, there was no significant difference between the two groups (OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76). Conclusion According to the domestic evidence, Octreotide combined with Pantoprazole for treating ANVUGIB is superior to both the routine therapies and the single administration of either Octreotide or Pantoprazole.

Octreotide; Pantoprazole; Upper gastrointestinal bleeding; Non-variceal; Meta-analysis

全军十二五后勤科研计划基金资助项目(AKJ11J004)

刘昊，硕士研究生，研究方向：胃肠道动力。E-mail:776881484@qq.com

杨春敏，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：胃肠道动力。E-mail: Chunmyang9816@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.008

R573.2

A

1006-5709(2016)03-0265-08

2015-06-10